Marstacimab

Anwendung

Marstacimab wird angewendet für die Routineprophylaxe von Blutungsepisoden bei Patienten ab einem Alter von 12 Jahren mit einem Körpergewicht von mindestens 35 kg mit:

• schwerer Hämophilie A (angeborener Faktor-VIII-Mangel, FVIII <1%) ohne Faktor-VIII Inhibitoren
• schwerer Hämophilie B (angeborener Faktor-IX-Mangel, FIX <1%) ohne Faktor-IX Inhibitoren

Anwendungsart

Marstacimab wird subkutan verabreicht. Die erste Anwendung erfolgt unter Anleitung einer medizinischen Fachkraft erfolgen. Nach Schulung kann die Injektion selbstständig oder durch eine Betreuungsperson erfolgen.

Vor der Injektion sollte das Arzneimittel 15 bis 30 Minuten bei Raumtemperatur lagern, ohne direkte Sonneneinstrahlung oder künstliche Erwärmung.

Bevorzugte Injektionsstellen sind Bauch und Oberschenkel. Injektionen in geschädigte, gerötete oder vernarbte Hautstellen sind zu vermeiden. In den Oberarm (Fertigspritze) oder das Gesäß (Fertigpen) sollte nur medizinisches Fachpersonal oder eine Betreuungsperson injizieren.

Für die Initialdosis von 300 mg sollten zwei verschiedene Injektionsstellen gewählt werden. Die Injektionsstelle sollte bei jeder Anwendung gewechselt werden.

Marstacimab darf nicht intravenös oder intramuskulär verabreicht werden. Andere subkutane Medikamente sollten möglichst in andere Körperregionen injiziert werden.

Wirkmechanismus

Marstacimab ist ein humaner monoklonaler IgG1-Antikörper, der gezielt die Kunitz-Domäne 2 (K2) des Tissue-Factor-Pathway-Inhibitors (TFPI) blockiert – dem Hauptregulator der extrinsischen Gerinnungskaskade.

Normalerweise bindet TFPI an Faktor Xa und hemmt dessen Aktivität über die K2-Domäne. Marstacimab neutralisiert diese hemmende Wirkung und verstärkt damit den extrinsischen Gerinnungsweg. Dadurch kann es Defizite im intrinsischen Gerinnungssystem ausgleichen, indem es die Verfügbarkeit von freiem Faktor Xa erhöht, die Thrombinbildung steigert und somit die Hämostase verbessert.

Pharmakokinetik

Resorption

• Nach subkutaner Verabreichung erreicht Marstacimab die maximale Plasmakonzentration innerhalb von 23 bis 59 Stunden.
• Die Bioverfügbarkeit nach subkutaner Injektion wird auf etwa 71% geschätzt.
• Es gibt keine relevanten Unterschiede in der Resorption, unabhängig davon, ob die Injektion in den Arm, den Oberschenkel oder den Bauch erfolgt.
• Bei wöchentlicher Gabe werden die Steady-State-Konzentrationen nach etwa 60 Tagen erreicht.

Verteilung

• Das Verteilungsvolumen im Steady-State beträgt 8,6 Liter.
• Marstacimab verteilt sich größtenteils im intravaskulären Raum.

Metabolismus

• Marstacimab wird durch Proteolyse in kleine Peptide und Aminosäuren abgebaut.
• Zusätzlich erfolgt eine zielstrukturvermittelte Elimination durch Bindung an TFPI und die anschließende Bildung eines Marstacimab/TFPI-Komplexes.
• Eine hepatische Metabolisierung durch Leberenzyme ist nicht zu erwarten.

Elimination

• Eine renale Ausscheidung von Marstacimab findet nicht statt, da der Abbau über katabole Prozesse erfolgt.
• Die lineare Clearance beträgt etwa 0,019 l/Std.
• Neben der linearen Elimination trägt eine konzentrationsabhängige nicht-lineare Clearance zur Gesamtelimination bei.
• Die Halbwertszeit im Steady-State beträgt 16 bis 18 Tage und bleibt über verschiedene Dosierungen hinweg stabil.

Besondere Patientengruppen

Körpergewicht, Altersgruppe, ethnische Zugehörigkeit und Hämophilie-Typ

• Das Körpergewicht beeinflusst die Pharmakokinetik, jedoch ist bei Patienten ab 35 kg keine Dosisanpassung erforderlich.
• Die Clearance ist bei Jugendlichen (12 bis < 18 Jahre) um 29% niedriger als bei Erwachsenen. Nach Bereinigung um das Gewicht beträgt die Differenz nur etwa 3%, was als nicht klinisch relevant gilt.
• Der Hämophilie-Typ hat keinen relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Marstacimab.
• Asiatische Patienten zeigten eine um 32% höhere gewichtsbereinigte Clearance im Vergleich zu nicht-asiatischen Patienten, jedoch ohne klinische Relevanz.
• Es gibt keine ausreichenden Daten zur Pharmakokinetik bei Patienten ab 65 Jahren.

Nierenfunktionsstörung

• Aufgrund der Molekülgröße wird Marstacimab nicht renal eliminiert, sodass eine eingeschränkte Nierenfunktion keinen relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik hat.
• Es gibt keine Daten zur Anwendung bei Patienten mit mittelgradiger oder schwerer Nierenfunktionsstörung, jedoch wird keine Dosisanpassung erwartet.

Leberfunktionsstörung

• Eine leichte Leberfunktionsstörung hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik.
• Daten zur Anwendung bei Patienten mit mittelgradiger oder schwerer Leberfunktionsstörung fehlen, jedoch wird aufgrund des katabolen Abbaus keine Dosisanpassung erwartet.

Dosierung

Die Therapie sollte unter Aufsicht eines Arztes mit Erfahrung in der Behandlung von Hämophilie begonnen werden. Der Behandlungsstart erfolgt idealerweise in einem blutungsfreien Intervall.

Empfohlene Dosierung

Patienten ab 12 Jahren mit einem Körpergewicht von mindestens 35 kg:

• Initialdosis: 300 mg als einmalige subkutane Injektion
• Erhaltungsdosis: 150 mg einmal wöchentlich subkutan zu einer beliebigen Tageszeit

Dauer der Behandlung

• Marstacimab ist für die langfristige prophylaktische Behandlung vorgesehen.

Dosisanpassung bei unzureichender Wirksamkeit

• Patienten ab 50 kg Körpergewicht: Falls die Blutungskontrolle unzureichend ist, kann die wöchentliche Dosis auf 300 mg erhöht werden. Die maximale Dosis von 300 mg pro Woche darf nicht überschritten werden.

Behandlung von Durchbruchblutungen

• Keine zusätzlichen Dosen von Marstacimab zur Behandlung von Durchbruchblutungen anwenden.
• Falls erforderlich, sollte eine alternative Behandlung nach ärztlicher Empfehlung erfolgen.

Behandlung bei akuten schweren Erkrankungen

• Erhöhtes Risiko für Thrombosen durch verstärkte Entzündungsreaktionen, insbesondere bei Infektionen, Sepsis oder Gewebequetschungen.
• Eine Zusatzüberwachung auf Nebenwirkungen ist in solchen Fällen ratsam.
• Die Therapie sollte vorübergehend unterbrochen werden, wenn thrombotische Ereignisse auftreten. Die Wiederaufnahme erfolgt nach klinischer Erholung und ärztlicher Beurteilung.

Versäumte Dosis

• Wenn die Dosis innerhalb von 13 Tagen nach der letzten Injektion versäumt wurde: Die Injektion sollte so bald wie möglich nachgeholt werden. Anschließend wird das wöchentliche Schema fortgesetzt.
• Wenn die Dosis mehr als 13 Tage zurückliegt: Die Therapie sollte mit einer einmaligen Initialdosis von 300 mg subkutan neu gestartet werden. Danach wird das reguläre Schema mit 150 mg wöchentlich fortgesetzt.

Umstellung auf Marstacimab

Von einer prophylaktischen Faktorsubstitutionstherapie:

• Vor Beginn muss die vorherige Therapie mit Faktor-VIII- oder Faktor-IX-Konzentraten abgesetzt werden.
• Marstacimab kann direkt nach dem Absetzen begonnen werden.

Von einer Nicht-Faktor-basierten Hämophilie-Therapie:

• Es gibt keine klinischen Daten zur direkten Umstellung.
• Ein Ansatz ist ein Auswaschzeitraum von mindestens 5 Halbwertszeiten des vorherigen Wirkstoffs vor Beginn der neuen Therapie.
• Während der Umstellung kann eine zusätzliche Behandlung mit Gerinnungsfaktorkonzentraten erforderlich sein, um eine ausreichende Hämostase zu gewährleisten.

Besondere Patientengruppen

Leberfunktionsstörung

• Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• Marstacimab wurde bei Patienten mit mittelgradiger oder schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht.

Nierenfunktionsstörung

• Bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung sind keine Dosisanpassungen notwendig.
• Es liegen keine Daten zur Anwendung bei Patienten mit mittelgradiger oder schwerer Nierenfunktionsstörung vor.

Ältere Patienten

• Bei Patienten über 65 Jahren ist keine Anpassung der Dosierung erforderlich.

Kinder und Jugendliche

• Marstacimab sollte bei Kindern unter 1 Jahr nicht angewendet werden, da Sicherheitsrisiken bestehen.
• Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern unter 12 Jahren sowie bei Jugendlichen mit einem Körpergewicht unter 35 kg ist nicht erwiesen.

Management im perioperativen Umfeld

• Die Sicherheit und Wirksamkeit bei chirurgischen Eingriffen wurden nicht systematisch untersucht.
• Bei kleineren chirurgischen Eingriffen wurde die Prophylaxe mit Marstacimab in klinischen Studien ohne Unterbrechung fortgesetzt.
• Bei größeren chirurgischen Eingriffen wird empfohlen, Marstacimab 6 bis 12 Tage vor der Operation abzusetzen und stattdessen eine Therapie mit Gerinnungsfaktorkonzentraten gemäß lokalem Behandlungsstandard einzuleiten.
• Während der perioperativen Phase sollten Maßnahmen zur Thromboseprävention ergriffen werden, da das Thromboserisiko erhöht sein kann.
• Die Wiederaufnahme der Marstacimab-Therapie sollte anhand des klinischen Gesamtzustands des Patienten erfolgen, wobei postoperatives thromboembolisches Risiko, Anwendung anderer Hämostatika und Begleitmedikation zu berücksichtigen sind.
• Weitere detaillierte Dosierungsrichtlinien sind der Fachinformation des verwendeten Gerinnungsfaktorkonzentrats zu entnehmen.

Überdosierung

• Erfahrungen sind begrenzt: In Studien traten bei einer wöchentlichen Dosis von 450 mg über drei Monate keine schwerwiegenden Nebenwirkungen auf.
• Erhöhte Dosen können zu Hyperkoagulabilität führen: Patienten sollten umgehend eine medizinische Fachkraft kontaktieren und überwacht werden.
• Kinder und Jugendliche: Überdosierungen sind nicht bekannt, Maßnahmen entsprechen denen bei Erwachsenen.

Nebenwirkungen

Zu den häufigen Nebenwirkungen, die während einer Therapie mit Marstacimab auftreten können, zählen:

• Kopfschmerzen
• Hypertonie
• Pruritus
• Reaktionen an der Injektionsstelle

Die vollständigen Angaben können der jeweiligen Fachinformation entnommen werden.

Wechselwirkungen

Folgende Hinweise zu Wechselwirkungen sind bei der Anwendung von Marstacimab zu beachten:

• Als monoklonaler Antikörper wird Marstacimab über katabole Stoffwechselwege abgebaut, sodass Wechselwirkungen mit Arzneimitteln, die über andere Stoffwechselwege eliminiert werden, unwahrscheinlich sind.
• Marstacimab hat voraussichtlich keinen Einfluss auf Cytochrom-P450-Enzyme, sodass metabolische Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln nicht erwartet werden.

Kontraindikationen

Die Anwendung von Marstacimab ist generell kontraindiziert bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff.

Schwangerschaft

Zur Anwendung von Marstacimab in der Schwangerschaft liegen keine klinischen Daten vor. Aufgrund des erhöhten Thromboserisikos in der Schwangerschaft sollte Marstacimab nur verabreicht werden, wenn der Nutzen für die Mutter das potenzielle Risiko für das Kind überwiegt.

Stillzeit

Ob Marstacimab in die Muttermilch übergeht, ist nicht bekannt. Ein vorübergehendes Risiko für den Säugling kann in den ersten Tagen nach der Geburt nicht ausgeschlossen werden, da  humanes IgG in den ersten Tagen nach der Geburt in die Muttermilch übergehen kann. Die Konzentration sinkt kurz danach jedoch auf niedrige Werte ab, weshalb Marstacimab im Anschluss bei klinischer Notwendigkeit in der Stillzeit angewendet werden kann.

Verkehrstüchtigkeit

Marstacimab beeinflusst die Verkehrstüchtigkeit sowie die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen nicht oder allenfalls in geringem Maße. Daher sind unter der Behandlung keine besonderen Vorsichtsmaßnahmen erforderlich.

Anwendungshinweise

Bei der Anwendung von Marstacimab sind folgende Warnhinweise zu beachten:

Thromboembolische Ereignisse

• Marstacimab erhöht potenziell das Risiko thromboembolischer Ereignisse, besonders bei Patienten mit Thrombose in der Vorgeschichte oder akuter schwerer Erkrankung.
• Risikopatienten sollten eng überwacht werden; bei Verdacht auf Thrombose Therapie unterbrechen und behandeln.

Umgang mit Durchbruchblutungen

• Keine zusätzlichen Marstacimab-Dosen zur Blutungsbehandlung anwenden.
• Zur Behandlung Durchbruchblutungen niedrigste wirksame Dosis von Faktor-VIII- oder Faktor-IX-Präparaten verwenden.

Überempfindlichkeitsreaktionen

• Bei schweren allergischen Reaktionen (z. B. Hautausschlag, Juckreiz) Behandlung sofort abbrechen und medizinische Hilfe aufsuchen.

Patienten mit Faktor-Inhibitoren

• Vorsicht bei Patienten mit Inhibitoren oder bekannter Allergie gegen Gerinnungsfaktoren. In Einzelfällen wurden schwere Hautreaktionen berichtet.

Einfluss auf Gerinnungstests

• Keine klinisch relevante Beeinflussung üblicher Gerinnungstests (aPTT, PT).

Alternativen

Abhängig von den spezifischen Bedürfnissen und der Reaktion des Patienten auf die Behandlung können alternativ auch folgende Präparate angewendet werden:

• Emicizumab (bei Hämophilie A mit Inhibitoren)
• Concizumab
• Faktor VIII- oder Faktor IX-Präparate (bei Hämophilie A oder B)