Mavacamten

Anwendung

Indikationen

Mavacamten (CAMZYOS) wird angewendet bei erwachsenen Patienten zur Behandlung der symptomatischen hypertrophen obstruktiven Kardiomyopathie (HOCM) der NYHA-Klassen II und III. In den Zulassungsstudien waren Patienten mit infiltrativen oder Speicherkrankheiten als Ursache der kardialen Hypertrophie (z. B. Morbus Fabry, Amyloidose, Noonan-Syndrom mit linksventrikulärer Hypertrophie) ausgeschlossen.

Anwendungsart

Mavacamten ist in Form von Hartkapseln zu 2,5 mg, 5 mg, 10 mg und 15 mg zum Einnehmen erhältlich. Die Kapseln werden einmal täglich unabhängig von den Mahlzeiten jeweils etwa zur gleichen Tageszeit im Ganzen mit Wasser geschluckt. Für jede verschriebene Dosis ist eine einzelne Kapsel in der entsprechenden Stärke zu verwenden; da die Bioäquivalenz zwischen den Stärken nicht bestätigt wurde, dürfen nicht mehrere Kapseln kombiniert werden, um eine Dosis zu erreichen. Die Therapie muss unter Aufsicht eines in der Behandlung der Kardiomyopathie erfahrenen Arztes eingeleitet werden.

Wirkmechanismus

Mavacamten ist ein selektiver, allosterischer und reversibler Inhibitor des kardialen Myosins. Es moduliert die Anzahl der Myosinköpfchen, die einen energiebereitstellenden Zustand erreichen können, und reduziert dadurch die Wahrscheinlichkeit für die Bildung kraftentwickelnder Querbrückenverbindungen während der Systole und der Enddiastole (bzw. normalisiert sie bei der hypertrophen Kardiomyopathie). Zusätzlich verschiebt Mavacamten das Gesamtmyosin hin zu einem energiesparenden, aber rekrutierbaren, superrelaxierten Zustand. Eine übermäßige Bildung von Querbrückenverbindungen und eine Regulationsstörung des superrelaxierten Zustands gehören zu den mechanistischen Kennzeichen der hypertrophen Kardiomyopathie und können zu Hyperkontraktilität, beeinträchtigter Relaxation, übermäßigem Energieverbrauch und myokardialem Wandstress führen. Durch die Hemmung des kardialen Myosins kommt es zu einer Normalisierung der Kontraktilität, einer Reduktion der dynamischen Obstruktion des linksventrikulären Ausflusstrakts (LVOT) und einer Verbesserung der kardialen Füllungsdrücke.

Pharmakokinetik

Resorption

• Rasche Resorption mit medianer Zeit bis zur maximalen Konzentration (t_max) von 1 Stunde (Spanne 0,5 bis 3 Stunden)
• Geschätzte orale Bioverfügbarkeit etwa 85 % innerhalb des klinischen Dosisbereichs
• Etwa dosisproportionaler Expositionsanstieg über den Bereich 2 mg bis 48 mg
• Eine fett- und kalorienreiche Mahlzeit verzögert die Resorption (medianer tmax 4 Stunden) und senkt die AUC um 12 %; dies ist klinisch nicht relevant, Mavacamten kann unabhängig von Mahlzeiten eingenommen werden
• Bei langsamen CYP2C19-Metabolisierern liegen C_max und AUC nach einer 15-mg-Einzeldosis um 47 % bzw. 241 % höher als bei normalen Metabolisierern

Verteilung

• Plasmaproteinbindung 97 bis 98 %
• Scheinbares Verteilungsvolumen 114 bis 206 l
• Blut-zu-Plasma-Konzentrationsverhältnis 0,79
• Geringe Verteilung in die Samenflüssigkeit

Metabolismus

• Weitgehende Metabolisierung über Cytochrom-P450-Enzyme, hauptsächlich CYP2C19 (74 %), CYP3A4 (18 %) und CYP2C9 (7,6 %)
• Bei intermediären bis ultraschnellen CYP2C19-Metabolisierern primär über CYP2C19; bei langsamen CYP2C19-Metabolisierern überwiegend über CYP3A4
• Drei im Plasma nachgewiesene Metaboliten mit minimalem Beitrag zur Gesamtaktivität (häufigster Metabolit MYK-1078 unter 4 %, die übrigen beiden jeweils unter 3 % der Mavacamten-Exposition)
• Polymorphes CYP2C19 ist das hauptsächlich am Metabolismus beteiligte Enzym; die Inzidenz des Phänotyps „langsamer Metabolisierer" liegt zwischen ca. 2 % (kaukasisch) und 18 % (asiatisch)

Elimination

• Terminale Halbwertszeit 6 bis 9 Tage bei normalen CYP2C19-Metabolisierern, 23 Tage bei langsamen CYP2C19-Metabolisierern (intermediär ca. 10, schnell ca. 8, ultraschnell ca. 6 Tage)
• Hauptsächlich Elimination über den Metabolismus durch Cytochrom-P450-Enzyme
• Nach einer radioaktiv markierten 25-mg-Einzeldosis bei normalen Metabolisierern Wiederfindung von 85 % im Urin und 7 % im Stuhl; unveränderter Wirkstoff nur etwa 3 % (Urin) bzw. 1 % (Stuhl)
• Akkumulation abhängig vom Metabolisierer-Status (etwa 7-fach für die AUC bei normalen Metabolisierern), am stärksten bei langsamen Metabolisierern

Besondere Hinweise

• Keine zusätzliche Dosisanpassung bei Patienten ab 65 Jahren
• Bei leichter bis mäßiger Nierenfunktionsstörung (eGFR ≥30 ml/min/1,73 m^²) keine zusätzliche Anpassung; bei schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR <30 ml/min/1,73 m^²) keine Daten
• Bei leichter und mäßiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh A und B) Initialdosis 2,5 mg, da die Exposition erhöht ist (AUC 3,2- bzw. 1,8-fach); bei schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) keine Daten
• Keine klinisch signifikanten Unterschiede nach Alter, Geschlecht, Abstammung oder ethnischer Herkunft
• Pharmakokinetik bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht untersucht; Anwendung bei Kindern unter 12 Jahren wegen potenzieller Sicherheitsbedenken nicht erlaubt

Dosierung

Vor Beginn der Behandlung sind die linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) echokardiographisch zu bestimmen und ein CYP2C19-Phänotyp festzulegen. Bei einer LVEF unter 55 % darf die Behandlung nicht eingeleitet werden. Bei gebärfähigen Frauen muss vor Behandlungsbeginn ein negativer Schwangerschaftstest vorliegen. Der Dosisbereich beträgt 2,5 mg, 5 mg, 10 mg oder 15 mg einmal täglich.

Initialdosis nach CYP2C19-Phänotyp

• Langsame Metabolisierer (sowie noch nicht bestimmter Phänotyp): 2,5 mg einmal täglich, Höchstdosis 5 mg
• Intermediäre, normale, schnelle und ultraschnelle Metabolisierer: 5 mg einmal täglich, Höchstdosis 15 mg

Weiterer Verlauf

• Titration: Untersuchung des frühen klinischen Ansprechens (LVOT-Gradient unter Valsalva-Manöver) in Woche 4 und 8. Eine Auftitration auf die nächsthöhere Dosisstufe (2,5 : 5 : 10 : 15 mg) erfolgt nur bei LVEF ≥55 % und einem LVOT-Gradienten unter Valsalva-Manöver ≥30 mmHg. Bei einer LVEF von 50 bis 55 % wird die aktuelle Dosis unabhängig vom LVOT-Gradienten beibehalten und nach 12 Wochen kontrolliert.
• Erhaltungsphase: Nach Erreichen der individuellen Erhaltungsdosis Kontrolle alle 12 Wochen.
• Behandlungsunterbrechung: Liegt die LVEF an einem beliebigen Termin unter 50 %, ist die Behandlung für mindestens 4 Wochen und so lange zu unterbrechen, bis die LVEF wieder ≥50 % beträgt. Die Wiederaufnahme erfolgt auf der nächstniedrigeren Dosisstufe. Bei zweimaliger LVEF unter 50 % unter 2,5 mg täglich ist die Behandlung dauerhaft abzusetzen.
• Zwischenzeitliche Erkrankungen: Bei schwerwiegender Infektion oder Arrhythmie (einschließlich Vorhofflimmern), die die systolische Funktion beeinträchtigen kann, werden eine LVEF-Bestimmung empfohlen und Dosiserhöhungen ausgesetzt, bis die Erkrankung überwunden ist.
• Therapieabbruch bei fehlendem Ansprechen: Zeigt sich nach 4 bis 6 Monaten unter der maximal verträglichen Dosis kein Ansprechen (Symptome, Lebensqualität, Belastungskapazität, LVOT-Gradient), sollte ein Abbruch erwogen werden.
• Dosisanpassung bei Begleitmedikation: Bei gleichzeitiger Anwendung von CYP2C19- oder CYP3A4-Inhibitoren bzw. -Induktoren ist die Dosis abhängig vom CYP2C19-Phänotyp anzupassen (siehe Wechselwirkungen).
  Versäumte Dosen sind so bald wie möglich nachzuholen; es dürfen keine zwei Dosen am selben Tag eingenommen werden.

Nebenwirkungen

Sicherheitsprofil basierend auf 179 Patienten aus zwei Phase-III-Studien (mediane Behandlungsdauer 30,1 Wochen).

Sehr häufig

• Schwindel (17 %)
• Dyspnoe (12,3 %)

Häufig

• Synkope (5 %)
• Systolische Dysfunktion mit LVEF <50 % (5 %), mit oder ohne Symptome

Hinweise zu ausgewählten Nebenwirkungen

• Die systolische Dysfunktion (LVEF unter 50 %, Median 45 %, Spanne 35–49 %) war in den Phase-III-Studien reversibel; bei allen betroffenen Patienten erholte sich die LVEF nach Unterbrechung der Behandlung, und alle schlossen die Studie unter Therapie ab.
• Dyspnoe trat überwiegend nach Therapieabbruch auf; in der EXPLORER-HCM-Studie wurden rund zwei Drittel der Ereignisse nach Absetzen berichtet (mediane Zeit bis zum Auftreten 2 Wochen nach der letzten Dosis).

Wechselwirkungen

Folgende Wechselwirkungen sind bei der Anwendung von Mavacamten zu beachten:

• Starke CYP2C19-Inhibitoren (z. B. Ticlopidin, Fluconazol, Fluvoxamin): Erhöhte Mavacamten-Exposition mit Risiko für systolische Dysfunktion – Wirkung ähnlich dem Status „langsamer Metabolisierer", Dosisanpassung nach Phänotyp und LVEF-Kontrolle nach 4 Wochen.
• Mittelstarke CYP2C19-Inhibitoren (z. B. Fluoxetin, Omeprazol in höherer Dosis) und schwache CYP2C19-Inhibitoren (z. B. Cimetidin, Citalopram, Esomeprazol): Erhöhte Exposition möglich – Dosisreduktion bzw. -anpassung gemäß Phänotyp und engmaschige LVEF-Kontrolle.
• Starke CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Itraconazol, Clarithromycin, Ketoconazol, Voriconazol, Ritonavir): Anstieg der Mavacamten-Exposition (AUC bis zu 59 %, C_max bis zu 40 %) – bei langsamem oder nicht bestimmtem CYP2C19-Phänotyp kontraindiziert, sonst LVEF-Kontrolle nach 4 Wochen.
• Mittelstarke CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Erythromycin, Verapamil, Diltiazem, Grapefruitsaft): Mäßiger Expositionsanstieg (unter Verapamil AUC + 16 %, C_max + 52 %, klinisch nicht relevant) – Dosisanpassung abhängig vom Phänotyp.
• Starke CYP2C19- plus starke CYP3A4-Induktoren (z. B. Rifampicin, Johanniskraut, Carbamazepin, Phenytoin, Enzalutamid): Erheblich verminderte Mavacamten-Exposition mit Wirksamkeitsverlust – gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen; beim Absetzen häufigere Kontrollen und Dosisreduktion.
• Negativ inotrope Begleitmedikation (Disopyramid; Betablocker in Kombination mit Verapamil oder Diltiazem): Sicherheit nicht erwiesen – engmaschige Überwachung mit LVEF-Kontrolle bis zur Stabilisierung von Dosis und klinischem Ansprechen.
• Rezeptfreie Protonenpumpenhemmer (Omeprazol, Esomeprazol): Auch eine zwischenzeitliche Anwendung als CYP2C19-Inhibitor wird nicht empfohlen.
  Mavacamten selbst zeigte trotz möglicher CYP3A4-Induktion keine klinisch relevante Wirkung auf orale Kontrazeptiva (Ethinylestradiol, Norethindron); die Exposition von Midazolam wurde lediglich um 13 % reduziert (klinisch nicht relevant).

Kontraindikationen

Mavacamten darf nicht angewendet werden bei:

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile
• Schwangerschaft und bei gebärfähigen Frauen, die keine zuverlässige Empfängnisverhütung anwenden
• Gleichzeitiger Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren bei Patienten mit CYP2C19-Phänotyp „langsam" oder nicht bestimmtem CYP2C19-Phänotyp
• Gleichzeitiger Behandlung mit der Kombination aus einem starken CYP2C19-Inhibitor und einem starken CYP3A4-Inhibitor

Schwangerschaft

Mavacamten ist während der Schwangerschaft kontraindiziert. Es liegen keine Erfahrungen bei Schwangeren vor; tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt, und es besteht der Verdacht auf eine embryofetale Toxizität. Mavacamten sollte 6 Monate vor einer geplanten Schwangerschaft abgesetzt werden; bei Eintritt einer Schwangerschaft ist die Behandlung zu beenden, eine ärztliche Beratung zum fetalen Risiko ist erforderlich und es sollten Ultraschalluntersuchungen durchgeführt werden. Gebärfähige Frauen müssen während der Behandlung und für 6 Monate nach Absetzen eine zuverlässige Empfängnisverhütung anwenden, da die Ausscheidung von Mavacamten etwa 45 Tage (normale Metabolisierer) bis 115 Tage (langsame Metabolisierer) in Anspruch nimmt.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Mavacamten oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Aufgrund möglicher, nicht bekannter Nebenwirkungen beim gestillten Neugeborenen oder Säugling dürfen Frauen während der Behandlung mit Mavacamten nicht stillen.

Verkehrstüchtigkeit

Mavacamten hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Während der Anwendung kann Schwindel auftreten; betroffene Patienten sollten kein Fahrzeug führen und keine Maschinen bedienen.

Anwendungshinweise

Folgende Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen sind bei der Anwendung von Mavacamten zu beachten:

• Systolische Dysfunktion (LVEF <50 %): Mavacamten verringert die LVEF und kann zu einer Herzinsuffizienz aufgrund einer systolischen Dysfunktion führen. Die LVEF ist vor Behandlungsbeginn zu messen und anschließend engmaschig zu überwachen; eine Behandlungsunterbrechung kann erforderlich sein, um eine LVEF ≥50 % sicherzustellen. Ein erhöhtes Risiko besteht bei zwischenzeitlichen schwerwiegenden Erkrankungen (Infektion, Arrhythmie) oder größeren Herzoperationen.
• CYP2C19-Genotypisierung: Patienten sind vor Therapiebeginn auf den CYP2C19-Phänotyp zu genotypisieren, um die richtige Dosis festzulegen. Langsame Metabolisierer können eine bis zu etwa 3,4-fach erhöhte Exposition aufweisen; bis zur Bestimmung des Phänotyps ist nach dem Schema für langsame Metabolisierer zu behandeln.
• Wechselwirkungsbedingtes Risiko: Der Beginn oder die Dosiserhöhung von CYP2C19-/CYP3A4-Inhibitoren kann das Risiko einer systolischen Dysfunktion erhöhen; das Absetzen von Induktoren kann ebenfalls zu einer Expositionssteigerung führen. Umgekehrt können Induktoren oder das Absetzen von Inhibitoren zu einem Wirksamkeitsverlust führen. Auch rezeptfreie Arzneimittel (z. B. Omeprazol, Esomeprazol) sind zu berücksichtigen; eine zwischenzeitliche Anwendung wird nicht empfohlen.
• Negativ inotrope Begleitmedikation: Die gleichzeitige Anwendung mit Disopyramid oder mit Betablockern in Kombination mit Verapamil oder Diltiazem ist nicht erprobt; betroffene Patienten sind engmaschig zu überwachen.
• Klinische Symptomatik: Neue oder sich verschlechternde Dyspnoe, Brustschmerzen, Fatigue, Palpitationen, Beinödeme oder ein Anstieg des NT-proBNP können auf eine systolische Dysfunktion hinweisen und Anlass zur Untersuchung der Herzfunktion geben.
• Embryofetale Toxizität: Aufgrund des Risikos für den Fetus müssen gebärfähige Frauen vor Behandlungsbeginn über das Risiko aufgeklärt werden, einen negativen Schwangerschaftstest vorweisen und eine zuverlässige Empfängnisverhütung anwenden.
• Überdosierung: Eine Überdosierung kann lebensbedrohlich sein; nach einer Einzeldosis von 144 mg wurden eine vasovagale Reaktion, Hypotonie und eine 38 Sekunden anhaltende Asystolie berichtet. Wahrscheinlichste Folge ist eine systolische Dysfunktion. Die Behandlung besteht im Absetzen sowie in unterstützenden Maßnahmen zur hämodynamischen Stabilisierung (z. B. inotrope Unterstützung mit adrenergen Substanzen); eine frühzeitige Gabe von Aktivkohle kann erwogen werden.
• Zusätzliche Überwachung: Mavacamten unterliegt der zusätzlichen Überwachung der Europäischen Arzneimittel-Agentur; Verdachtsfälle von Nebenwirkungen sollten gemeldet werden.

Alternativen

Als mögliche Alternativen zu Mavacamten kommen folgende Wirkstoffe infrage:

• Aficamten (MYQORZO) – selektiver kardialer Myosin-Inhibitor zur Behandlung der symptomatischen hypertrophen obstruktiven Kardiomyopathie der NYHA-Klassen II und III
• Betablocker (z. B. Metoprolol, Bisoprolol) – Reduktion der myokardialen Kontraktilität und Herzfrequenz mit Senkung des LVOT-Gradienten
• Verapamil oder Diltiazem – Nicht-Dihydropyridin-Kalziumkanalblocker mit negativ inotroper Wirkung zur Symptomkontrolle bei HOCM
• Disopyramid – Antiarrhythmikum mit negativ inotroper Wirkung zur Reduktion der LVOT-Obstruktion