Melphalan flufenamid

Anwendung

Indikationen

Melphalanflufenamid (Pepaxti) wird in Kombination mit Dexamethason angewendet zur Behandlung erwachsener Patienten mit multiplem Myelom, die zuvor mindestens drei Therapielinien erhalten haben, deren Erkrankung gegenüber mindestens einem Proteasom-Inhibitor, einem immunmodulatorischen Mittel und einem monoklonalen CD38-Antikörper refraktär ist und die ein Fortschreiten der Erkrankung während oder nach der letzten Therapie gezeigt haben. Bei Patienten mit vorangegangener autologer Stammzelltransplantation sollte die Zeit bis zur Progression nach der Transplantation mindestens drei Jahre betragen.

Anwendungsart

Melphalanflufenamid ist als Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung erhältlich und wird intravenös angewendet. Die Gabe erfolgt als 30-minütige Infusion über einen zentralvenösen Zugang (z. B. einen peripher eingeführten zentralen Katheter oder einen getunnelten zentralen Venenkatheter). Das Arzneimittel muss vor der Anwendung von medizinischem Fachpersonal rekonstituiert und verdünnt werden. Die Behandlung muss von Ärzten eingeleitet und überwacht werden, die Erfahrung in der Behandlung des multiplen Myeloms besitzen.

Wirkmechanismus

Melphalanflufenamid ist ein peptidkonjugiertes Alkylans, das aus einem Dipeptid und einem alkylierenden Anteil aus der Gruppe der Stickstoffsenfanaloga besteht. Das lipophile, intakte Peptidkonjugat wird rasch durch passiven Transport in die Zellen aufgenommen und dort durch Esterasen und Peptidasen gespalten, wodurch der aktive Metabolit Melphalan freigesetzt wird. Ähnlich wie bei anderen Stickstofflost-Wirkstoffen beruht die Antitumoraktivität auf einer Vernetzung der DNA. In zellulären Testsystemen hemmt Melphalanflufenamid die Proliferation und induziert eine Apoptose hämatopoetischer Tumorzellen; eine zytotoxische Aktivität blieb auch in Myelomzellen mit fehlender oder beeinträchtigter p53-Funktion erhalten. In Kombination mit Dexamethason zeigte sich eine synergistische Zytotoxizität bei Melphalan-resistenten wie auch nicht-resistenten Zelllinien. In der zugelassenen Dosis hat Melphalanflufenamid keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die EKG-Parameter PR-, QRS- oder QTc-Intervall.

Pharmakokinetik

Resorption

• Während der 30-minütigen Infusion von 40 mg werden Plasmaspitzenspiegel von Melphalanflufenamid von durchschnittlich 159 ng/ml erreicht
• Die maximalen Plasmakonzentrationen des aktiven Metaboliten Melphalan werden 4 bis 15 Minuten nach Infusionsende erreicht
• Nach einer Einzeldosis von 40 mg betragen für Melphalan die mittlere C_max 432 ng/ml und die AUC0-INF 873 ng/ml/h
• Im Steady-State liegen die mittlere C_max für Melphalan bei 419 ng/ml und die AUC0-INF bei 815 ng/ml/h
• Die AUC steigt über den Dosisbereich von 25 bis 130 mg annähernd dosisproportional an

Verteilung

• Melphalanflufenamid wird rasch aus dem Plasma entfernt, was auf eine Verteilung in periphere Gewebe zurückgeführt wird
• Mittleres Verteilungsvolumen von Melphalanflufenamid 35 l
• Mittleres apparentes Verteilungsvolumen des Metaboliten Melphalan 76 l

Metabolismus

• In den Geweben Verstoffwechslung zu Desethyl-Melphalanflufenamid und zum aktiven Metaboliten Melphalan
• Im Plasma findet keine nennenswerte Umwandlung zu Melphalan statt
• Melphalan wird hauptsächlich durch spontane Hydrolyse zu Monohydroxy- und Dihydroxy-Melphalan abgebaut
• Es wurden keine Wechselwirkungsstudien durchgeführt; auf Basis der vorliegenden Daten besteht ein geringes Risiko für Arzneimittelwechselwirkungen

Elimination

• Mittlere Eliminationshalbwertszeit von Melphalanflufenamid 2,1 Minuten
• Mittlere Eliminationshalbwertszeit des Metaboliten Melphalan 70 Minuten
• Mittlere Clearance von Melphalanflufenamid 692 l/h, des Metaboliten Melphalan 23 l/h
• Die renale und hepatische Ausscheidung von unverändertem Melphalanflufenamid ist vernachlässigbar, da seine Plasmaclearance die glomeruläre Filtrationsrate und den hepatischen Blutfluss deutlich übersteigt

Besondere Hinweise

• Keine Unterschiede in der Pharmakokinetik des Metaboliten Melphalan in Abhängigkeit von Alter oder Geschlecht
• Bei Nierenfunktionsstörung ist die Melphalan-AUC um durchschnittlich 6 % (bei leichter Nierenfunktionsstörung), 18 % (eGFR 45–60 ml/min/1,73 m²) bzw. 32 % (eGFR 30–45 ml/min/1,73 m²) erhöht; bei eGFR 30–45 ml/min/1,73 m² wird eine Dosis von 30 mg empfohlen, für eine eGFR unter 30 ml/min/1,73 m² liegen keine ausreichenden Daten vor
• Bei leichter Leberfunktionsstörung keine Änderung der Pharmakokinetik; der Effekt einer mittelschweren bis schweren Leberfunktionsstörung ist unbekannt
• Bei niedrigem Körpergewicht ist die Melphalan-Exposition erhöht (bei 60 kg gegenüber 95 kg C_max um 36 % und AUC um 31 % höher) mit häufigeren Zytopenien; bei einem Körpergewicht bis 60 kg wird eine Dosis von 30 mg empfohlen
• Pharmakokinetik bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht untersucht

Dosierung

• Anfangsdosis: 40 mg intravenös an Tag 1 jedes 28-tägigen Behandlungszyklus; bei einem Körpergewicht bis 60 kg beträgt die empfohlene Anfangsdosis 30 mg. Die Behandlung wird bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität fortgesetzt.
• Kombinationspartner Dexamethason: 40 mg oral an den Tagen 1, 8, 15 und 22 jedes 28-tägigen Zyklus; für Patienten ab 75 Jahren 20 mg.
• Dosisaussetzung: Die Behandlung ist auszusetzen, wenn die Neutrophilenzahl unter 1 × 10⁹/l oder die Thrombozytenzahl unter 50 × 10⁹/l liegt. Die Werte sind wöchentlich zu kontrollieren; nach Erholung wird die Behandlung auf einer Dosisstufe niedriger fortgesetzt.
• Nichthämatologische Nebenwirkungen: Bei Grad 2 ist eine Unterbrechung bis zum Erreichen von mindestens Grad 1 zu erwägen; bei Grad 3 oder 4 ist die Behandlung bis mindestens Grad 1 zu unterbrechen. Die Wiederaufnahme kann jeweils auf einer Dosisstufe niedriger erfolgen.
• Nierenfunktionsstörung: Bei einer eGFR von 30–45 ml/min/1,73 m² wird eine Dosis von 30 mg empfohlen; für eine eGFR unter 30 ml/min/1,73 m² liegt keine Dosisempfehlung vor.
• Begleitmedikation: Eine prophylaktische Begleitbehandlung mit antimikrobiellen Mitteln sowie eine Antiemetika-Prophylaxe vor und während der Infusion sind in Betracht zu ziehen.

Dosisreduktionsstufen (Körpergewicht über 60 kg / bis 60 kg)

• Erste Reduktion: 30 mg / 20 mg
• Zweite Reduktion: 20 mg / 15 mg
• Dritte Reduktion: 15 mg / –
• Patienten, die 15 mg nicht vertragen, sind dauerhaft abzusetzen

Nebenwirkungen

Das Sicherheitsprofil basiert auf 491 Patienten mit multiplem Myelom. Die häufigsten Nebenwirkungen sind Thrombozytopenie (83 %), Neutropenie (72 %), Anämie (66 %), Übelkeit (21 %), Diarrhö (19 %) und Fieber (19 %).

Sehr häufig:

• Thrombozytopenie
• Neutropenie
• Anämie
• Pneumonie
• Infektionen der Atemwege
• Dyspnoe
• Husten
• Diarrhö
• Übelkeit
• Fieber
• Ermüdung
• Asthenie

Häufig:

• Sepsis
• Febrile Neutropenie
• Leukopenie
• Lymphopenie
• Verminderter Appetit
• Hypokaliämie
• Hyperurikämie
• Kopfschmerzen
• Schwindel
• tiefe Venenthrombose
• Hämatom
• Belastungsdyspnoe
• Nasenbluten
• Erbrechen

Gelegentlich (klinisch bedeutsam):

• Septischer Schock
• Myelodysplastisches Syndrom (MDS)
• Akute myeloische Leukämie (AML)
• Lungenembolie

Hinweise zu ausgewählten Nebenwirkungen:

• Eine Thrombozytopenie Grad 3/4 trat bei 74 % der Patienten auf, häufig bereits im ersten Zyklus (mediane Zeit bis zum Auftreten 43 Tage). Blutungen jeglichen Grades wurden bei 21 % berichtet (Grad 3 bei 2 %), am häufigsten Nasenbluten.
• Eine Neutropenie Grad 3/4 trat bei 66 % auf (mediane Zeit bis zum Auftreten 22 Tage); eine febrile Neutropenie bei 4 %. Bei 21 % der Patienten traten Infektionen in einem Zyklus mit begleitender Grad-3/4-Neutropenie auf.
• Insgesamt traten bei 52 % der Patienten Infektionen jeglicher Art auf; Pneumonie und andere Atemwegsinfektionen waren am häufigsten und können in schweren Fällen tödlich verlaufen.
• Eine Anämie Grad 3 wurde bei 41 % der Patienten berichtet.
• Als Klasseneffekt der Alkylanzien können myelodysplastisches Syndrom, akute myeloische Leukämie und weitere sekundäre Primärmalignome auftreten; die häufigsten weiteren Malignome waren Basalzell- und Plattenepithelkarzinome.

Wechselwirkungen

Folgende Wechselwirkungen sind bei der Anwendung von Melphalanflufenamid zu beachten:

• Allgemeines Interaktionspotenzial: Es wurden keine spezifischen Wechselwirkungsstudien durchgeführt. Auf Grundlage der verfügbaren In-vitro- und klinischen Daten besteht ein geringes Risiko für pharmakokinetische oder pharmakodynamische Arzneimittelwechselwirkungen.
• Attenuierte Lebendimpfstoffe: Für den Metaboliten Melphalan wurde bei Gabe attenuierter Lebendimpfstoffe ein Risiko für eine schwere, potenziell tödliche Erkrankung beschrieben; das Risiko ist bei ohnehin immungeschwächten Patienten erhöht. Sofern möglich, sollte ein inaktivierter oder mRNA-basierter Impfstoff verwendet werden.

Kontraindikationen

Melphalanflufenamid darf nicht angewendet werden bei:

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile
• Stillzeit

Schwangerschaft

Für die Anwendung von Melphalanflufenamid bei Schwangeren liegen keine Daten vor. Tierexperimentelle Studien mit dem Metaboliten Melphalan zeigten eine Reproduktionstoxizität und teratogene Effekte; aufgrund der genotoxischen Eigenschaften und der strukturellen Ähnlichkeit mit bekannten teratogenen Substanzen sind angeborene Fehlbildungen möglich. Melphalanflufenamid sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der klinische Zustand der Frau erfordert die Behandlung. Wie bei allen zytotoxischen Behandlungen sollten Frauen und Männer im fortpflanzungsfähigen Alter während und bis sechs Monate nach Ende der Behandlung wirksame und zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Melphalanflufenamid oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Aufgrund seiner genotoxischen Eigenschaften ist Melphalanflufenamid während der Stillzeit kontraindiziert.

Verkehrstüchtigkeit

Melphalanflufenamid hat einen mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Nebenwirkungen wie Schwindel und Übelkeit können diese Fähigkeiten beeinträchtigen.

Anwendungshinweise

Folgende Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen sind bei der Anwendung von Melphalanflufenamid zu beachten:

• Thrombozytopenie: Melphalanflufenamid kann eine Thrombozytopenie verursachen und das Risiko schwerwiegender Blutungen erhöhen. Die Thrombozytenzahl ist zu Beginn, während der Behandlung und in den ersten beiden Monaten häufiger zu überwachen; bei Werten unter 50 × 10^⁹/l ist die Behandlung auszusetzen.
• Neutropenie: Es kann eine Neutropenie mit erhöhtem Infektionsrisiko auftreten. Die Neutrophilenzahl ist engmaschig zu überwachen; bei Werten unter 1 × 10^⁹/l ist die Behandlung auszusetzen. Hämatopoetische Wachstumsfaktoren und/oder prophylaktische antimikrobielle Mittel sind je nach klinischer Indikation zu erwägen.
• Anämie: Die Erythrozytenzahl ist zu überwachen; eine Behandlung mit Transfusionen und/oder Erythropoetin ist je nach klinischer Indikation in Betracht zu ziehen.
• Infektionen: Es können schwere, auch tödliche Infektionen (einschließlich Pneumonie und Atemwegsinfektionen) auftreten. Die Patienten sind engmaschig zu überwachen; prophylaktische antimikrobielle Maßnahmen können von Nutzen sein.
• Gastrointestinale Ereignisse: Übelkeit und Durchfall sind sehr häufig, Erbrechen häufig. Eine Antiemetika-Prophylaxe vor und während der Infusion ist zu erwägen.
• Thromboembolische Ereignisse: Unter der Kombination mit Dexamethason wurden venöse Thromboembolien beobachtet. Patienten mit Risikofaktoren sind engmaschig zu überwachen; bei Hochrisikopatienten kann eine Thromboseprophylaxe erwogen werden.
• Mutagenität: Der Metabolit Melphalan ist im Tierversuch mutagen; bei mit Melphalan behandelten Patienten wurden Chromosomenaberrationen beobachtet.
• Akute myeloische Leukämie und myelodysplastisches Syndrom: Unter der Behandlung traten AML und MDS auf. Das Leukämierisiko ist gegen den therapeutischen Nutzen abzuwägen; die Patienten sind vor und während der Behandlung engmaschig zu überwachen.
• Sekundäre Primärmalignome: Die Anwendung von Alkylanzien wird mit der Entwicklung sekundärer Primärmalignome in Verbindung gebracht. Melphalanflufenamid ist nicht in Kombination mit Lenalidomid oder Thalidomid angezeigt.
• Vorangegangene autologe Stammzelltransplantation: Melphalanflufenamid wird nicht bei Patienten empfohlen, die innerhalb von 36 Monaten nach einer autologen Stammzelltransplantation eine Krankheitsprogression aufwiesen; in der Studie OCEAN zeigte sich für diese Patienten ein geringeres Überleben.
• Myeloablative Konditionierung: Melphalanflufenamid sollte nicht zur Konditionierungstherapie vor einer Stammzelltransplantation angewendet werden.
• Nierenfunktionsstörung: Bei eingeschränkter Nierenfunktion kann eine ausgeprägte Knochenmarkdepression vorliegen; diese Patienten sind engmaschig zu überwachen.
• Attenuierte Lebendimpfstoffe: Für den Metaboliten Melphalan besteht ein Risiko für schwere Erkrankungen; nach Möglichkeit sind inaktivierte oder mRNA-basierte Impfstoffe zu verwenden.
• Fertilität: Melphalanflufenamid kann die Ovarialfunktion unterdrücken (bis hin zur Amenorrhoe) und die Spermatogenese beeinträchtigen. Vor Behandlungsbeginn wird Männern eine Sperma-Kryokonservierung empfohlen.

Alternativen

Als mögliche Alternativen zu Melphalanflufenamid kommen folgende Wirkstoffe in Frage:

• Selinexor – oraler XPO1-Inhibitor, in Kombination mit Dexamethason beim mehrfach vorbehandelten multiplen Myelom
• Teclistamab – bispezifischer BCMA-/CD3-Antikörper für das mehrfach vorbehandelte multiple Myelom
• Elranatamab – bispezifischer BCMA-/CD3-Antikörper für das mehrfach vorbehandelte multiple Myelom
• Idecabtagen vicleucel – BCMA-gerichtete CAR-T-Zelltherapie nach mehreren Vortherapien
• Ciltacabtagen autoleucel – BCMA-gerichtete CAR-T-Zelltherapie nach mehreren Vortherapien