Mesuximid

Anwendung

Der antikonvulsive Wirkstoff Mesuximid (Petinutin) ist indiziert bei Petit Mal im Rahmen gemischter Epilepsien sowie bei Absencen, deren Behandlung mit anderen Antiepileptika nicht zum gewünschten Erfolg geführt hat.

Anwendungsart

Mesuximid ist in der Darreichungsform Hartkapsel (150, 300 mg) erhältlich.

Die Tagesdosis sollte auf mehrere Gaben am Tag verteilt und jeweils während einer Mahlzeit eingenommen werden. Jede Dosisänderung von Mesuximid sollte, ebenso wie die Zugabe bzw. das Absetzen einer Begleitmedikation, langsam vollzogen werden. Ein eventuelles Absetzen von Mesuximid sollte ausschleichend erfolgen, da durch das abrupte Absetzen einer antikonvulsiven Medikation epileptische Anfälle oder Absencen (Petit Mal) ausgelöst werden können. Mesuximid kann als Monotherapie (eingesetzt im Rahmen gemischter Epilepsien) bei einigen Patienten die Häufigkeit von Grand-Mal-Anfällen erhöhen. Ob zusätzlicher Grand-Mal-Schutz erforderlich ist, muss im Einzelfall entschieden werden.

Prinzipiell kann Mesuximid mit anderen Antikonvulsiva gemeinsam appliziert werden, sofern im Krankheitsbild kombinierte Epilepsieformen auftreten.

In der Regel ist eine Langzeittherapie notwendig.

Wirkmechanismus

Der primäre Wirkmechanismus, der maßgeblich zur Wirkung von Mesuximid bei Absencen beiträgt, ist die Hemmung spannungsabhängiger T-Typ Calciumkanäle im Thalamus, wodurch die Ausbildung niederschwelliger Ca²⁺-Spikes verhindert wird.

Der exakte Wirkmechanismus, auf dem die antikonvulsiven Eigenschaften des Succinimids Mesuximid beruhen, ist allerdings noch nicht vollständig aufgeklärt. Mesuximid wirkt möglicherweise über multiple Mechanismen antikonvulsiv.

Pharmakokinetik

Resorption

• Mesuximid wird nach oraler Gabe rasch resorbiert.
• Bereits 15 Minuten nach Einmalapplikation von 600 bzw. 1200 mg Mesuximid werden deutliche Plasmaspiegel gemessen, die nach 30 bis 60 Minuten ihr Maximum erreichten (2,8 bzw. 7,3 μg/mL).

Verteilung

• Die Plasmaeiweißbindung ist klinisch nicht relevant.

Metabolismus

• Mesuximid wird schnell zu N,2-Methyl-2-Phenylsuccinimid (Desmethylmesuximid) demethyliert.
• Dieser Metabolit, der ebenfalls antikonvulsiv wirkt, ist schon nach kurzer Zeit im Plasma vorzufinden und leistet aufgrund seiner langen Halbwertszeit (36 bis 45 h) einen wesentlichen Beitrag zur Wirksamkeit von Mesuximid.
• Im Steady State ist die Konzentration des Metaboliten etwa 700-mal so hoch wie die der unveränderten Substanz.
• Bis zum Erreichen des Steady State dieses Metaboliten vergehen 8,1 bis 16,8 Tage.
• Die therapeutischen Plasmakonzentrationen des N,2-Methyl-2 Phenylsuccinimids werden mit 10 bis 30 mg/L und 20 bis 24 mg/L angegeben.
• Toxische Symptome treten bei Plasmakonzentrationen von ≥ 40 mg/L auf.
• Koma wurde bei Konzentrationen von 150 mg/L beobachtet.

Elimination

• Die Plasmahalbwertszeit von Mesuximid beträgt 1 bis 3 Stunden.
• Hauptmetaboliten im Urin sind die p- und m-phenylhydroxylierten Verbindungen sowie deren Glukuronide.
• Außerdem werden eine Reihe anderer Hydroxylierungsprodukte und deren Konjugate gefunden (aber weniger als 1% der unveränderten Substanz).

Dosierung

Die Dosierung von Mesuximid richtet sich nach dem Krankheitsbild, dem patientenindividuellen Ansprechen und der Verträglichkeit. Die Behandlung erfolgt einschleichend mit langsam ansteigender Dosierung.

Allgemeine Dosierungsempfehlung

• Die Behandlung beginnt in der 1. Woche mit der Einnahme von täglich 150 mg Mesuximid (1 Hartkapsel mit 150 mg).
• Wenn nötig, wird innerhalb der nächsten 7 Wochen in jeder Woche die Tagesdosis um 150 mg Mesuximid erhöht, bis eine Dosis von 1200 mg Mesuximid (8 Hartkapseln mit 150 mg bzw. 4 Hartkapseln mit 300 mg) pro Tag erreicht ist.
• Als Erhaltungsdosis sind pro Tag im Allgemeinen 9,5 bis 11 mg/kg KG ausreichend.
• Die Tagesgesamtdosis sollte 15 mg/kg KG nicht überschreiten.

Nebenwirkungen

Bei etwa einem Drittel der Patienten verursacht Mesuximid Nebenwirkungen.

Dosisabhängige (häufige) Nebenwirkungen umfassen:

• Appetitminderung
• Magenbeschwerden
• Singultus
• Übelkeit
• Erbrechen
• Gewichtsabnahme
• Durchfall
• Kopfschmerzen
• Schwindelgefühl
• Sehstörungen
• Euphorie
• Reizbarkeit
• Sedierung
• Schlaflosigkeit
• Bewegungsdrang
• Gangstörungen

Gelborange S (sonstiger Bestandteil) kann allergische Reaktionen hervorrufen.

Wechselwirkungen

Bei einer Kombination mit anderen Wirkstoffen, die den Abbau von Mesuximid verändern oder verzögern können, ist auf die Zeichen einer Überdosierung zu achten und die Dosis entsprechend anzupassen.

Insbesondere die Plasmakonzentrationen von Phenytoin und Phenobarbital können bei Kombination mit Mesuximid ansteigen, während diejenigen von Valproinsäure und Lamotrigin erniedrigt sein können (regelmäßige Bestimmungen der Plasmakonzentration dieser Substanzen können notwendig sein).

Nach Zugabe von Felbamat kann die Konzentration von N,2-Methyl-2-Phenylsuccinimid (Desmethylmesuximid) ansteigen, sodass eine Verringerung der Mesuximid-Dosis notwendig werden kann.

Kontraindikationen

Mesuximid ist kontraindiziert bei:

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, andere Succinimide, Gelborange S oder sonstige Bestandteile des Arzneimittels
• Hepatischer Porphyrie
• Vorbestehenden hämatologischen Erkrankungen
• Stillzeit

Schwangerschaft

Risiko in Bezug auf Epilepsie und Antiepileptika im Allgemeinen

• Frauen, die im gebärfähigen Alter sind und bei denen der Eintritt einer Schwangerschaft wahrscheinlich sein könnte, sollten eine fachärztliche Aufklärung erhalten.
• Die Notwendigkeit einer antiepileptischen Behandlung sollte neu bewertet werden, wenn eine Frau plant, schwanger zu werden.
• Das Risiko für Geburtsschäden ist bei Nachkommen von Müttern, die antiepileptisch behandelt werden, um das 2- bis 3-Fache erhöht (am häufigsten berichtet wird von Lippenspalten, kardiovaskulären Fehlbildungen und Neuralrohrdefekten).
• Eine antiepileptische Therapie mit mehreren Wirkstoffen ist im Vergleich zur Monotherapie wahrscheinlich mit einem erhöhten Risiko kongenitaler Fehlbildungen verbunden (daher ist es wichtig, dass einer Monotherapie, wann immer dies möglich ist, Vorzug gegeben wird).
• Eine wirksame Antiepileptika-Therapie darf nicht unterbrochen werden, da dies zu Durchbruchanfällen führen kann, die ernste Folgen für die Mutter und das Kind haben können.

Risiko in Bezug auf Mesuximid

• Während einer Schwangerschaft sollte insbesondere zwischen dem 20. und 40. Tag nach der Befruchtung eine möglichst niedrige Dosis eingehalten werden (soweit eine Therapie mit Mesuximid nicht ausgesetzt werden kann).

Stillzeit

Unter der Behandlung mit Mesuximid darf nicht gestillt werden, da keine Erfahrungen über die Anwendung in der Stillzeit vorliegen.
Mesuximid und sein Hauptmetabolit passieren wahrscheinlich die Plazenta und gehen in die Muttermilch über.

Verkehrstüchtigkeit

Auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch von Mesuximid kann aufgrund der Nebenwirkungen (z.B. Sedierung, Sehstörungen) die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt sein.

Weitere Informationen können der jeweiligen Fachinformation entnommen werden.

Anwendungshinweise

Suizidgedanken und -verhalten

• Über suizidale Gedanken und suizidales Verhalten wurde bei Patienten, die mit Antiepileptika in verschiedenen Indikationen behandelt wurden, berichtet.
• Eine Metaanalyse randomisierter placebokontrollierter Studien mit Antiepileptika zeigte ein leicht erhöhtes Risiko für das Auftreten von Suizidgedanken und suizidalem Verhalten.
• Der Mechanismus für die Auslösung dieser Nebenwirkung ist nicht bekannt und die verfügbaren Daten schließen die Möglichkeit eines erhöhten Risikos bei der Einnahme von Mesuximid nicht aus, weshalb Patienten hinsichtlich Anzeichen von Depression und/oder Suizidgedanken und suizidalen Verhaltensweisen überwacht und eine geeignete Behandlung in Erwägung gezogen werden sollten.
• Patienten (und deren Betreuern) sollte geraten werden, ärztlichen Rat einzuholen, wenn Anzeichen von Depression und/oder Suizidgedanken oder suizidales Verhalten auftreten.

Eingeschränkte Nieren- und/oder Leberfunktion

• Mesuximid soll bei Patienten mit Leber- oder Nierenfunktionsstörungen mit besonderer Vorsicht angewendet werden.
• Regelmäßige Kontrolluntersuchungen sind durchzuführen.

Blutbild

• Zur Erfassung möglicher knochenmarkschädigender Wirkungen werden regelmäßige (zunächst monatliche, nach 12 Monaten halbjährliche) Blutbildkontrollen empfohlen.
• Bei einer Leukozytenzahl kleiner als 3500/mm³ oder einem Anteil der Granulozyten kleiner als 25% erscheint eine Dosisreduktion oder ein Absetzen der Therapie angezeigt.
• Auf die klinischen Symptome einer Knochenmarkschädigung (Fieber, Angina, Hämorrhagien) ist besonders zu achten.
• Wenn sich Anzeichen eines Infektes entwickeln (z.B. Halsentzündung, Fieber) sollte eine Blutbildkontrolle erwogen werden.

Psychiatrische Erkrankungen

• Besonders bei Patienten mit psychiatrischen Erkrankungen in der Anamnese können entsprechende psychische Nebenwirkungen (paranoid-halluzinatorische Symptome, Angstzustände, Agitiertheit) auftreten, sodass Mesuximid bei dieser Patientengruppe mit besonderer Vorsicht einzusetzen ist.
• Bei unerwartetem Auftreten von Depression, Aggressivität oder anderen Verhaltensänderungen wird ein langsames Absetzen des Arzneimittels empfohlen.

Kinder und Jugendliche

• Bei Kindern und Jugendlichen kann es unter der Therapie mit Mesuximid zu einer Beeinträchtigung der Leistungsfähigkeit (z.B. der schulischen Leistungen) kommen.

Dosisabhängige Nebenwirkungen

• Die Wahrscheinlichkeit des Auftretens der dosisabhängigen Nebenwirkungen kann sich durch eine vorsichtige Dosierung (einschleichend bei Therapiebeginn, langsame Dosissteigerungen) und die Einnahme nach den Mahlzeiten reduzieren lassen.
• Beim Auftreten nicht dosisabhängiger Nebenwirkungen wird das Absetzen von Mesuximid empfohlen.

Alternativen

Die medikamentösen Therapiealternativen richten sich nach dem Indikationsgebiet bzw. der Anfallsform und sind darüber hinaus abhängig von patientenindividuellen Faktoren wie dem Alter der Patienten, Komorbiditäten oder dem Schweregrad der Erkrankung. Die Pharmakotherapie von Epilepsien bzw. epileptischen Anfällen bietet ein breites Spektrum an alternativen antikonvulsiven Wirkstoffen:

• Benzodiazepine wie Midazolam, Clobazam und Clonazepam
• Carbamazepin, Oxcarbazepin
• Ethosuximid
• Felbamat
• Gabapentin, Pregabalin
• Lacosamid
• Levetiracetam, Brivaracetam
• Lamotrigin
• Perampanel
• Phenobarbital
• Phenytoin
• Piracetam
• Primidon
• Rufinamid
• Stiripentol
• Sultiam
• Topiramat
• Valproinsäure
• Vigabatrin
• Zonisamid