Methadon

Anwendung

Methadon wird angewendet:

• zur Substitutionsbehandlung bei Opiat-/Opioidabhängigkeit bei Erwachsenen im Rahmen medizinischer, sozialer und psychotherapeutischer Maßnahmen.
• in der palliativen Therapie von Patienten, bei denen mit den üblichen Opioiden keine ausreichende Verbesserung von Schmerzen erreicht werden kann.

Wirkmechanismus

Methadon ist ein synthetisches Opioid-Analgetikum mit einer agonistischen Wirkung am µ-Opioid-Rezeptor. Diese agonistische Wirkung ist der primäre Wirkmechanismus für die Schmerzbehandlung. Methadon wirkt auch als Agonist an den κ- und σ-Opioid-Rezeptoren im zentralen und peripheren Nervensystem. Interessanterweise unterscheidet sich Methadon von Morphin (das als Referenz-Opioid gilt) durch seine Antagonisierung des N-Methyl-D-Aspartat (NMDA)-Rezeptors und seiner starken Hemmung der Aufnahme von Serotonin und Noradrenalin, was wahrscheinlich auch zu seiner schmerzlindernden Wirkung beiträgt.

Methadon wird als 50:50 Racemat von (R)- und (S)-Stereoisomeren angewendet, wobei (R)-Methadon eine etwa 10-fach höhere Affinität und Potenz für den µ-Opioid-Rezeptor als das (S)-Stereoisomer aufweist. Die analgetische Aktivität des Racemats beruht fast ausschließlich auf dem (R)-Isomer.

Wirkung bei Opioidabhängigkeit

Methadon wirkt bei der Behandlung von Opiat- und Opioidabhängigkeit auf zwei Arten: Zunächst erzeugt es als synthetischer Opioid-Agonist morphinartige Effekte, die Entzugssymptome bei süchtigen Personen unterdrücken können. Zweitens kann die langfristige orale Anwendung von Methadon, abhängig von Dosis und Substitutionsdauer, eine Toleranz bewirken, die die subjektiv euphorisierende Wirkung von injizierten Opiaten blockiert.

Pharmakokinetik

Resorption und Verteilung

• Methadon kann oral oder parenteral angewendet werden.
• Nach oraler Anwendung wird es gut resorbiert (92%) und schnell verteilt.

Metabolisierung

• Die Metabolisierung findet hauptsächlich in der Leber statt, wo Methadonhydrochlorid einer N-Demethylierung unterliegt.
• 32 Metaboliten wurden bisher identifiziert, jedoch entfallen nur 2% der angewendeten Dosis auf 2 pharmakologisch aktive Metaboliten.

Elimination

• Die Elimination von Methadon und seinen Metaboliten erfolgt renal und biliär.
• Bei höheren Dosen ist die renale Elimination der Hauptweg.
• Die Ausscheidung bei Anurie erfolgt hauptsächlich über die Fäzes.
• Methadon ist nicht dialysierbar.
• Es besteht keine Kumulationsgefahr.

Dosierung

Die Dosierung wird individuell auf jeden Patienten abgestimmt und richtet sich nach dem Auftreten von Entzugssymptomen. Die durchschnittliche initiale Tagesdosis beträgt 20 mg für Patienten mit unbekannter oder unsicherer Opiattoleranzschwelle und 40 mg für Patienten mit langjähriger Opiatabhängigkeit und bekannter Toleranzschwelle. Die Dosisanpassung erfolgt schrittweise in Abständen von einer Woche, bis keine Entzugssymptome mehr auftreten. Die höchste empfohlene Dosis beträgt 150 mg pro Tag.

Nebenwirkungen

Zu den häufigen bzw. sehr häufigen Nebenwirkungen, die während einer Therapie mit Methadon auftreten können, zählen:

• Verwirrtheit
• Schwindelgefühl und Benommenheit
• Übelkeit, Erbrechen und Mundtrockenheit
• Obstipation
• Schwitzen
• Harnretention

Weitere Nebenwirkungen, die potenziell unter Methadon auftreten können, umfassen:

• Hypoglykämie
• Dysphorie, Halluzinationen und Agitiertheit
• Anorexie
• Abhängigkeit
• EKG-Veränderungen, einschließlich QT-Verlängerung und Torsade de pointes
• Hypotonie und Synkopen
• Atemdepression und zentrales Schlafapnoe-Syndrom
• Akute Pankreatitis
• Gallenwegsspasmen und Dysfunktion des Sphinkter Oddi
• Urtikaria, Hautausschläge und Pruritus
• Antidiuretischer Effekt, einschließlich Spasmen der Nierengänge
• Eingeschränkte Libido oder Potenz
• Asthenie 
• Ödeme

Wechselwirkungen

• CYP450-Enzymsystem: Methadon wird über mehrere Cytochrom-P450-Isoenzyme metabolisiert. CYP450-Induktoren wie Rifampicin, Phenytoin, Phenobarbital, Carbamazepin oder Johanniskraut können die Methadonwirkung abschwächen und Entzugssymptome auslösen.
• CYP450-Inhibitoren: Hemmstoffe von CYP3A4 oder CYP2C9 können die Methadon-Clearance vermindern und Nebenwirkungen verstärken oder verlängern. In schweren Fällen kann es zu einer tödlichen Atemdepression kommen. Relevante Beispiele sind Cimetidin, Azol-Antimykotika, Makrolide, Ciprofloxacin, Fusidinsäure, Kontrazeptiva sowie selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer wie Sertralin und Fluvoxamin.
• Serotonerge Arzneimittel: Bei Kombination mit Pethidin, Monoaminoxidase-Hemmern, selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern, Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmern oder trizyklischen Antidepressiva kann ein Serotonin-Syndrom auftreten. Mögliche Zeichen sind Bewusstseinsveränderungen, autonome Instabilität, neuromuskuläre Symptome und gastrointestinale Beschwerden.
• Antiretrovirale Arzneimittel: Bestimmte antiretrovirale Wirkstoffe können die Methadon-Clearance erhöhen oder die Methadon-Plasmaspiegel senken und dadurch Entzugssymptome auslösen. Beschrieben wurde dies unter anderem für Abacavir, Amprenavir, Darunavir/Ritonavir, Efavirenz, Nelfinavir, Nevirapin, Ritonavir, Telaprevir, Lopinavir/Ritonavir, Saquinavir/Ritonavir und Tipranavir/Ritonavir.
• Didanosin, Stavudin und Zidovudin: Methadon kann die AUC und Spitzenkonzentrationen von Didanosin und Stavudin vermindern, besonders bei Didanosin. Bei Zidovudin kann Methadon die AUC erhöhen und dadurch toxische Wirkungen begünstigen.
• Zentral dämpfende Arzneimittel: Andere Opioide, stark wirksame Analgetika, Sedativa, Hypnotika, Anästhetika, Antiemetika, Phenothiazine, Tranquilizer, Alkohol und Drogen können die zentral dämpfende Wirkung von Methadon verstärken. Dadurch steigt das Risiko für Atemdepression, Hypotonie, starke Sedierung und Koma. Eine Dosisreduktion und engmaschige Überwachung können erforderlich sein.
• Benzodiazepine und verwandte Sedativa: Die Kombination mit Benzodiazepinen oder ähnlichen Sedativa erhöht durch additive ZNS-Dämpfung das Risiko für Sedierung, Atemdepression, Koma und Tod. Dosis und Dauer der Kombination sollen möglichst begrenzt werden.
• Gabapentinoide: Die gleichzeitige Anwendung von Gabapentin oder Pregabalin erhöht das Risiko für Opioidüberdosierung, Atemdepression und Tod.
• QT-verlängernde Arzneimittel: Bei Kombination mit Arzneimitteln, die das QT-Intervall verlängern können, ist äußerste Vorsicht erforderlich. Dazu zählen Antiarrhythmika der Klassen I und III, bestimmte Neuroleptika, trizyklische Antidepressiva und Kalziumkanalblocker.
• Elektrolytstörungen: Arzneimittel, die Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie verursachen können, erhöhen das Risiko einer QT-Verlängerung. Dazu gehören Diuretika, Laxanzien und selten Mineralokortikoide.
• Opioidantagonisten und partielle Agonisten: Naloxon, Naltrexon, Pentazocin, Nalbuphin, Butorphanol und Buprenorphin können Entzugssymptome auslösen. Buprenorphin darf frühestens 20 Stunden nach Absetzen der Methadon-Substitution angewendet werden.
• MAO-Hemmer: MAO-Hemmer können die atemdepressive Wirkung von Methadon verstärken und verlängern. Die Kombination mit Opioiden kann Hypotonie mit tödlichem Verlauf und Koma verursachen.
• Desipramin: Bei gleichzeitiger Anwendung mit Methadon kann die Desipramin-Konzentration im Blut ansteigen.
• Anticholinergika: Anticholinerg wirksame Arzneimittel können zusammen mit Methadon das Risiko für Harnverhalt und schwere Obstipation bis hin zum paralytischen Ileus erhöhen. Patienten sollen entsprechend überwacht werden.
• Antihypertensiva: Blutdrucksenkende Wirkstoffe wie Clonidin, Prazosin, Reserpin und Urapidil können die Wirkung von Methadon verstärken.
• Cannabidiol: Die gleichzeitige Anwendung kann zu erhöhten Methadon-Plasmakonzentrationen führen.

Kontraindikationen

Methadon darf nicht angewendet werden bei:

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff
• gleichzeitiger Anwendung von Monoaminooxidase-Hemmern (MAO-Hemmer) oder innerhalb von zwei Wochen nach einer Behandlung mit diesen
• Patienten mit Atemdepression, insbesondere, wenn einhergehend mit Zyanose und starker Bronchialsekretion
• akutem Asthmaanfall
• akutem Alkoholismus
• Patienten mit QT-Verlängerung einschließlich angeborenem langen QT-Syndrom
• Patienten mit schweren Leberschäden, da es in dieser Patientengruppe portosystemische Enzephalopathie auslösen kann

Opioid-Antagonisten oder Opioid-Agonisten/Antagonisten (z. B. Pentazocin und Buprenorphin) dürfen, außer zur Behandlung einer Überdosierung, während einer Substitutionsbehandlung nicht angewendet werden.

Schwangerschaft

Bei Schwangeren soll eine Tagesdosis von 20 mg Methadonhydrochlorid nicht überschritten werden. Vor der Entbindung soll die Erhaltungstherapie nach Möglichkeit schrittweise reduziert werden. Ist dies nicht möglich, muss das Neugeborene nach der Geburt angemessen überwacht und bei Bedarf auf einer geeigneten Kinderintensivstation behandelt werden.

Methadon passiert die Plazenta und kann beim ungeborenen Kind zu Gewöhnung und Abhängigkeit führen. Nach der Geburt können Atemdepression und ein behandlungsbedürftiges neonatales Entzugssyndrom auftreten, das sich auch erst einige Tage nach der Geburt zeigen kann.

Während der Schwangerschaft kann die Methadon-Clearance erhöht sein. Daher kann eine Dosisanpassung oder eine Verkürzung des Dosierungsintervalls erforderlich werden. Die Anwendung von Methadon während der Entbindung wird wegen des Risikos einer neonatalen Atemdepression nicht empfohlen.

Stillzeit

Methadon geht in geringen Mengen in die Muttermilch über. Ob gestillt werden kann, soll unter fachlicher Beurteilung entschieden werden, insbesondere abhängig von einer stabilen Erhaltungsdosis und möglichem weiterem Substanzgebrauch.
Bei Stillen soll die Methadon-Dosis so niedrig wie möglich sein. Der Säugling ist auf Sedierung und Atemprobleme zu überwachen. Bei entsprechenden Symptomen ist unverzüglich medizinische Hilfe erforderlich.
Ein abruptes Abstillen soll vermieden werden, da sich Entzugssymptome beim Säugling verstärken können. 

Verkehrstüchtigkeit

Methadon kann aufgrund seiner zentralnervösen und peripheren Wirkungen, wie orthostatischer Hypotonie und Benommenheit, das Reaktionsvermögen beeinflussen und somit die Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen stark beeinträchtigen. Dies kann insbesondere bei gleichzeitiger Anwendung mit anderen zentral wirksamen Arzneimitteln sowie im Zusammenwirken mit Alkohol verstärkt werden.

Anwendungshinweise

• Take-home-Verordnung: Bei Mitgabe von Methadon muss das Risiko einer Selbst- oder Fremdgefährdung soweit wie möglich ausgeschlossen werden. Bei missbräuchlicher oder nicht bestimmungsgemäßer Anwendung ist die Take-home-Verordnung sofort zu beenden.
• Hochrisikopatienten: Bei unkontrolliertem Drogenkonsum, anhaltend gefährdendem Verhalten oder Suizidrisiko ist eine individuelle Behandlungsplanung erforderlich, gegebenenfalls einschließlich stationärer Versorgung.
• Opioidgebrauchsstörung: Methadon besitzt ein hohes Suchtpotenzial. Bei wiederholter Anwendung können Toleranz sowie körperliche und psychische Abhängigkeit entstehen. Missbrauch oder Fehlanwendung können zu Überdosierung und Tod führen.
• Suchtverhalten: Patienten sollen auf Hinweise für Suchtverhalten überwacht werden, etwa auf vorzeitige Nachfragen nach Folgerezepten. Die gleichzeitige Anwendung von Opioiden und psychoaktiven Arzneimitteln ist zu prüfen. 
• Akkumulation und Dosistitration: Aufgrund der langen Halbwertszeit kann Methadon akkumulieren. Eine bei Einmalgabe wirksame Dosis kann bei täglicher Wiederholung zu Kumulation und tödlicher Überdosierung führen. Dosierung und Titration müssen daher besonders sorgfältig erfolgen.
• Entzug: Abruptes Absetzen, Unterdosierung oder die Gabe eines Opioidantagonisten können Entzugssymptome auslösen. Dazu zählen unter anderem abdominelle Beschwerden, Diarrhö, Muskelschmerzen, Angst und vegetative Symptome.
• Atemdepression: Die Atemdepression ist das zentrale Risiko der Methadontherapie. Sie kann jederzeit auftreten, ist aber zu Therapiebeginn und nach Dosiserhöhungen besonders wahrscheinlich. Die atemdepressive Wirkung kann später eintreten und länger anhalten als die analgetische Wirkung.
• Lungenerkrankungen und Schlafapnoe: Bei Asthma, COPD, Cor pulmonale, eingeschränkter Atemreserve, Hypoxie oder Hyperkapnie ist Vorsicht erforderlich. Opioide können außerdem zentrale Schlafapnoe und schlafbezogene Hypoxämie verursachen oder verstärken.
• Zentrale Dämpfung: Die gleichzeitige Anwendung mit anderen Opioiden, Anästhetika, Phenothiazinen, Tranquilizern, Sedativa, Hypnotika, Alkohol oder anderen zentral dämpfenden Substanzen kann Atemdepression, Hypotonie, starke Sedierung, Koma und Tod verursachen.
• Sedativa und Benzodiazepine: Eine Kombination mit Benzodiazepinen oder verwandten Sedativa soll nur erfolgen, wenn keine geeigneten Alternativen bestehen. Dann sind die niedrigste wirksame Dosis, kurze Behandlungsdauer und engmaschige Überwachung erforderlich.
• QT-Verlängerung und Arrhythmien: Methadon kann die kardiale Repolarisation verlängern. QT-Verlängerungen und schwere Arrhythmien einschließlich Torsades de pointes wurden beobachtet, insbesondere bei höheren Dosen.
• Kardiologische Überwachung: Vor Therapiebeginn sind kardiale Vorerkrankungen und ungeklärte Synkopen zu erfassen. EKG-Kontrollen sollen vor Beginn, nach zwei Wochen, vor Dosiserhöhungen und mindestens jährlich erfolgen. QT-relevante Begleitmedikation ist zu berücksichtigen.
• Akutes Abdomen: Methadon kann Diagnose und klinischen Verlauf akuter abdomineller Erkrankungen verschleiern. Patienten mit entsprechenden Symptomen sollen bis zur gesicherten Diagnose engmaschig überwacht werden.
• Kopfverletzungen und Bewusstseinsstörungen: Bei Kopfverletzungen, intrakraniellen Läsionen oder erhöhtem Hirndruck kann Methadon besonders riskant sein und Symptome verschleiern. Bei Bewusstseinsverlust oder Koma soll die Anwendung vermieden werden.
• Hypotonie und Phäochromozytom: Bei eingeschränkter Blutdruckregulation, schwerem Volumenmangel oder Kreislaufschock kann Methadon eine ausgeprägte Hypotonie auslösen. Bei Phäochromozytom ist wegen möglicher Hypertonieverschlechterung äußerste Vorsicht erforderlich.
• Leber-, Gallen- und Pankreaserkrankungen: Bei leichten bis mäßigen Leberschäden ist Vorsicht geboten, da die Methadonexposition erhöht sein kann. Methadon kann außerdem einen Spasmus des Sphinkter Oddi verursachen und Gallenwegserkrankungen oder Pankreatitis begünstigen.
• Nierenfunktion und Darmerkrankungen: Bei eingeschränkter Nierenfunktion, obstruktiven oder entzündlichen Darmerkrankungen ist Methadon vorsichtig anzuwenden. Ausgeprägte Obstipation soll frühzeitig verhindert werden.
• Endokrine Effekte: Bei Hypothyreose, Hypopituitarismus, Nebennierenrindeninsuffizienz und Prostatahypertrophie ist Vorsicht erforderlich. Opioide können eine reversible Nebenniereninsuffizienz sowie erniedrigte Sexualhormone und erhöhtes Prolaktin verursachen.
• Hypoglykämie: Im Zusammenhang mit Überdosierung oder Dosiseskalation wurde Hypoglykämie beobachtet. Während der Dosiserhöhung wird eine regelmäßige Blutzuckerkontrolle empfohlen.
• Besondere Patientengruppen: Bei älteren Patienten kann Methadon Verwirrtheit verursachen. Während Schwangerschaft und Stillzeit ist Methadon nur unter Berücksichtigung der besonderen Risiken anzuwenden.
• Doping: Die Anwendung von Methadon kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen. Eine missbräuchliche Anwendung zu Dopingzwecken kann die Gesundheit gefährden.

Alternativen

Es gibt verschiedene Alternativen zur Methadon-Substitutionstherapie bei Opioidabhängigkeit. Dazu gehören:

• Buprenorphin: Buprenorphin ist ein partieller Opioidagonist, der ähnlich wie Methadon die Wirkung von Heroin oder anderen Opioiden blockiert und Entzugssymptome lindert. Es hat jedoch ein geringeres Abhängigkeitspotential.
• Naltrexon: Naltrexon ist ein Opioidantagonist, der die Wirkung von Opioiden blockiert und Entzugssymptome lindert. Es wird jedoch nicht zur Substitutionstherapie eingesetzt, sondern als Medikament zur Unterstützung der Abstinenz.