Metyrapon

Anwendung

Metyrapon wird diagnostisch zur Erkennung von ACTH (Adrenocorticotropes Hormon)-Insuffizienz und Cushing-Syndrom verwendet, indem es die Hormonspiegel im Blut oder Urin nach Verabreichung misst. Therapeutisch reduziert Metyrapon die Cortisolproduktion bei Cushing-Syndrom, um erhöhte Cortisolspiegel zu normalisieren und Symptome zu lindern. Ziel ist die individuelle Anpassung der Therapie zur optimalen Kontrolle der Cortisolspiegel und Verbesserung der Lebensqualität.

Wirkmechanismus

Metyrapon hemmt die 11β-Hydroxylase in der Nebennierenrinde, was die Synthese von Cortisol und Corticosteron reduziert. Diese Hemmung führt zu einem Wegfall des negativen Feedbacks auf die Hypophyse, wodurch die Produktion von ACTH (Adrenocorticotropes Hormon) steigt. Das erhöhte ACTH stimuliert die Nebennierenrinde weiter, was zu einer Anhäufung von 11-Desoxycortisol und Desoxycorticosteron führt, da diese Vorstufen nicht in Cortisol und Corticosteron umgewandelt werden können. Diese Vorstufen besitzen eine schwächere Rückkopplungshemmung auf die ACTH-Freisetzung. Die erhöhten Spiegel dieser Vorstufen im Plasma und ihre Metaboliten im Urin sind diagnostisch relevant und können gemessen werden, um die ACTH-Reserve und Nebennierenfunktion zu beurteilen. Zusätzlich kann Metyrapon die Aldosteron-Biosynthese hemmen, was zu einer leichten Natriurese führt.

Pharmakokinetik

Resorption

• Rasche Resorption nach oraler Gabe
• Maximale Plasmakonzentrationen 1 Stunde nach Einnahme

Verteilung

• Maximale Plasmakonzentration nach Verabreichung von 750 mg: etwa 3,7 μg/ml
• Konzentration sinkt auf 0,5 μg/ml 4 Stunden nach Gabe

Biotransformation

• Hauptmetabolit: Metyrapol
• Metyrapol-Metyrapon-Verhältnis im Plasma nach 8 Stunden: 1:1,5

Elimination

• Halbwertszeit von Metyrapon: ca. 2 Stunden
• Nach 72 Stunden: 5,3% der Gesamtdosis als Metyrapon und 38,5% als Metyrapol im Urin ausgeschieden

Spezielle Hinweise und therapierelevante Schlussfolgerungen

• Aufgrund der schnellen Resorption und der hohen Plasmaspiegel ist eine regelmäßige Überwachung der Cortisol- und Vorstufenspiegel wichtig. Die kurze Halbwertszeit erfordert möglicherweise eine häufigere Dosierung zur kontinuierlichen Wirkungskontrolle.

Dosierung

Metyrapon wird diagnostisch und therapeutisch eingesetzt, wobei die Dosierung je nach Anwendung variiert.

Diagnostische Anwendung

Einzeldosis-Kurztest zur Diagnose einer ACTH-Insuffizienz

• Der Patient erhält um Mitternacht 30 mg/kg (maximal 3 g) Metyrapon zusammen mit Joghurt oder Milch.
• Am nächsten Morgen (7:30-8:00 Uhr) wird eine Blutprobe entnommen, um die Plasmaspiegel von 11-Desoxycortisol und/oder ACTH zu bestimmen.
• Eine prophylaktische Dosis von 50 mg Cortisonacetat wird danach verabreicht.
• Kinder und Jugendliche: Gleiche Dosierung wie Erwachsene

Mehrfachdosistest zur Diagnose einer ACTH-Insuffizienz und Differenzialdiagnose von Nebennierenrindenüberfunktion (Cushing-Syndrom)

• Alle 4 Stunden 500-750 mg über 24 Stunden (insgesamt 3,0-4,5 g)
• Zwei aufeinanderfolgende 24-Stunden-Urinsammlungen
• Kinder und Jugendliche: 15 mg/kg Körpergewicht (min. 250 mg alle 4 Stunden, insgesamt 6 Dosen)

Therapeutische Anwendung

Erwachsene

• Die Anfangsdosis variiert je nach Schweregrad des Hypercortisolismus von 250-1.500 mg/Tag
• Die Erhaltungsdosis liegt zwischen 500-6.000 mg/Tag, aufgeteilt auf drei oder vier Einzelgaben.
• Die Dosierung wird angepasst, um die Cortisolspiegel im Plasma/Serum oder Urin auf normale Werte zu senken. 
• Überwachung wöchentlich, später monatlich oder alle zwei Monate

Besondere Patientengruppen

Kinder und Jugendliche

• Dosierung erfolgt basierend auf begrenzten Daten und individuell angepasst.

Ältere Patienten

• Dosierung wie bei Erwachsenen, keine speziellen Empfehlungen erforderlich.

Zur Minimierung von Übelkeit und Erbrechen sollten die Kapseln mit etwas Milch oder nach einer Mahlzeit eingenommen werden.

Nebenwirkungen

Die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 10%) von Metyrapon:

Hauptsächlich während der Titrationsphase/Dosiserhöhung:

• Nebennieren-Insuffizienz
• verminderter Appetit
• Kopfschmerzen
• Schwindel
• Übelkeit und Erbrechen
• Bauchschmerzen

Weitere häufigste Nebenwirkungen:

• arterielle Hypertonie
• Arthralgie
• asthenische Zustände
• peripheres Ödem
• Durchfall

Wechselwirkungen

Folgende Wechselwirkungen mit anderen Arzneistoffen sind bei der Anwendung von Metyrapon zu beachten:

• Antikonvulsiva, Antidepressiva und Neuroleptika: Medikamente wie Phenytoin, Barbiturate, Amitriptylin, Chlorpromazin und Alprazolam können die Ergebnisse des Metyrapon-Tests beeinflussen.
• Hormonpräparate und Corticosteroide: Arzneimittel, die die Hypothalamus-Nebennieren-Achse beeinflussen, sowie Corticosteroide können die Testergebnisse verzerren.
• Thyreostatika und Cyproheptadin: Diese Substanzen können ebenfalls die Testergebnisse verändern.
• Paracetamol (Acetaminophen): Metyrapon kann die Toxizität von Paracetamol verstärken.

Hinweis: Bei der Einleitung oder dem Absetzen von Therapie mit diesen Arzneimitteln sollte das Wechselwirkungspotenzial berücksichtigt werden. Eine Überprüfung der Notwendigkeit des Metyrapon-Tests ist erforderlich, wenn die genannten Medikamente nicht abgesetzt werden können.

Kontraindikationen

Metyrapon darf nicht angewendet werden bei:

• manifester primärer Nebennierenrindeninsuffizienz
• Überempfindlichkeit gegen Metyrapon oder sonstige Bestandteile

Schwangerschaft

Metyrapon sollte während der Schwangerschaft nur verwendet werden, wenn der Nutzen die Risiken überwiegt, da die verfügbaren Daten begrenzt sind und die Anwendung potenziell mit Nebenniereninsuffizienz beim Neugeborenen verbunden sein kann.

Fertilität

Die Wirkung von Metyrapon auf die menschliche Fertilität wurde nicht untersucht, aber Tierstudien zeigen mögliche negative Effekte auf die Spermatogenese und Follikelreifung.

Stillzeit

Da nicht bekannt ist, ob Metyrapon in die Muttermilch übertritt und ein Risiko für Säuglinge nicht ausgeschlossen werden kann, sollte während der Behandlung mit Metyrapon nicht gestillt werden.

Verkehrstüchtigkeit

Metyrapon hat nur geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen. 

Jedoch können Nebenwirkungen wie Schwindel und Sedierung auftreten, daher sollten Patienten warten, bis diese Effekte abgeklungen sind, bevor sie ein Fahrzeug führen oder Maschinen bedienen.

Anwendungshinweise

Folgende Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen sind bei der Anwendung von Metyrapon zu beachten:

• Anwendung als Diagnostikum: Der Metyrapon-Diagnosetest sollte nur in spezialisierten Kliniken durchgeführt werden. Vor dem Test sollte die Reaktion der Nebennierenrinde auf ACTH überprüft werden, da eine verminderte Sekretionsfähigkeit zu akuter Nebenniereninsuffizienz führen kann.
• Eingeschränkte Leberfunktion: Patienten mit Leberzirrhose können verzögert auf Metyrapon reagieren aufgrund der verlängerten Eliminationszeit von Cortisol.
• Hypothyroidismus und Arzneimittel: Bei Schilddrüsenunterfunktion kann der Anstieg der Steroidspiegel verzögert sein. Vor der Durchführung des Tests sollten Medikamente, die die Hypothalamus-Hypophysen-Nebenniere-Achse beeinflussen, abgesetzt werden.
• Hypocortisolismus: Metyrapon sollte nur unter spezialistischer Aufsicht verwendet werden, da es zu einem raschen Absinken des Cortisolspiegels führen und Symptome von Hypocortisolismus verursachen kann. Eine exogene Steroidtherapie kann erforderlich sein.
• Testmethoden: Zur genauen Anpassung der Metyrapon-Dosis sollten Tests ohne Kreuzreaktivität verwendet werden, wie spezifische Immunassays oder LC-MS/MS.
• Schweres Cushing-Syndrom: Bei Patienten mit schwerem Cushing-Syndrom besteht ein erhöhtes Risiko für opportunistische Infektionen wie Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie. Eine prophylaktische Behandlung kann erwogen werden.
• Hypertonie und Hypokaliämie: Langzeitbehandlung kann Hypertonie und Hypokaliämie verursachen. Kaliumspiegel sollten vor und während der Therapie überwacht werden.
• QTc-Verlängerung: Bei einigen Patienten kann es zu einer Verlängerung des QTc-Intervalls kommen. Patienten mit Herzerkrankungen oder Elektrolytstörungen sollten sorgfältig überwacht werden.
• Dopingkontrollen: Metyrapon kann zu positiven Ergebnissen bei Dopingkontrollen führen.

Alternativen

Folgende Wirkstoffe können im weiteren Sinne alternativ angewendet werden:

• Ketoconazol
• Mitotane
• Mifepriston
• Etomidat
• Abirateron

Diese Medikamente werden ebenfalls zur Behandlung des Cushing-Syndroms eingesetzt, indem sie die Cortisolproduktion hemmen oder die Wirkung von Cortisol blockieren. Sie haben unterschiedliche Wirkmechanismen, zielen jedoch alle darauf ab, den übermäßigen Cortisolspiegel zu senken.