Mifamurtid
Mifamurtid ist für die Behandlung von Hochrisiko-Osteosarkom-Patienten in Kombination mit einer postoperativen, multidirektionalen Chemotherapie zugelassen. Es wird typischerweise bei Patienten eingesetzt, die nach Resektion des Tumors keine Metastasen aufweisen.
Mifamurtid: Übersicht
Anwendung
Mifamurtid ist indiziert für die Behandlung nicht metastasierter, resezierbarer hochmaligner („high-grade") Osteosarkome bei Kindern, Jugendlichen und jungen Erwachsenen im Anschluss an makroskopisch vollständige Tumorresektion.
Anwendungsart
Mifamurtid wird ausschließlich über eine intravenöse Infusion verabreicht. Die Infusion sollte über einen Zeitraum von einer Stunde erfolgen. Es ist wichtig zu beachten, dass Mifamurtid nicht als Bolusinjektion verabreicht werden darf, um potenzielle Verträglichkeitsprobleme zu vermeiden.
Wirkmechanismus
Mifamurtid ist ein synthetisches Analogon des natürlichen Immunstimulators Muramyldipeptid. Es wirkt durch die spezifische Bindung an den NOD2-Rezeptor, der hauptsächlich auf Monozyten, dendritischen Zellen und Makrophagen vorkommt. Diese Bindung führt zur Aktivierung dieser Zellen, wodurch Zytokine wie TNF-α und verschiedene Interleukine, sowie Adhäsionsmoleküle freigesetzt werden. Diese aktiven Komponenten ermöglichen es den behandelten Immunzellen, Tumorzellen effektiv abzutöten, ohne normale Zellen zu schädigen. In vivo hat Mifamurtid das Tumorwachstum in verschiedenen Tiermodellen signifikant gehemmt und das krankheitsfreie Überleben bei Hunden mit Osteosarkomen verlängert. Der genaue Mechanismus dieser tumorhemmenden Wirkung ist jedoch noch nicht vollständig verstanden.
Pharmakokinetik
Resorption
- Mifamurtid wird rasch aus dem Blutkreislauf entfernt. Die Resorption ist unmittelbar, da die Verabreichung direkt ins Blut erfolgt.
Verteilung
- Die Halbwertszeit von Mifamurtid beträgt nach intravenöser Infusion von 2 mg/m2 bei gesunden Probanden etwa 2,05 Stunden und ist bei Patienten mit Osteosarkom ähnlich mit einer Halbwertszeit von ca. 2,04 Stunden.
- Die Substanz verteilt sich schnell im Körper und wird in Organen wie Leber, Milz, Nasopharynx, Schilddrüse und Lungen nachgewiesen.
Metabolismus (Biotransformation)
- Der Metabolismus von Mifamurtid wurde beim Menschen bisher nicht spezifisch untersucht. Frühere Studien mit radioaktiv markierten Liposomen, die Mifamurtid enthalten, deuten jedoch auf eine minimale metabolische Umwandlung hin.
Elimination
- Es kommt zu keiner Kumulation von Mifamurtid im Verlauf der Behandlungsdauer.
- Die auf die Körperoberfläche normalisierte Clearance und Halbwertszeit waren über die Altersgruppen hinweg vergleichbar und entsprachen den Werten, die bei gesunden erwachsenen Probanden bestimmt wurden.
Besondere Patientengruppen
Nierenfunktionsstörungen
- Untersuchungen an erwachsenen Probanden mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 80 ml/min) und an gesunden Kontrollen zeigten, dass leichte oder mittelschwere Niereninsuffizienz keinen signifikanten Einfluss auf die Clearance und die systemische Exposition von Mifamurtid hat.
Leberfunktionsstörungen
- Leichte Leberfunktionsstörungen hatten keinen Einfluss auf die systemische Exposition von Mifamurtid.
- Mittelschwere Leberfunktionsstörungen führten zu einem geringfügigen Anstieg der systemischen Exposition (119% im Vergleich zur Kontrollgruppe).
- Die mittleren Halbwertszeiten Mifamurtid waren bei mittelschwerer Leberfunktionsstörung länger (ca. 3 Stunden) im Vergleich zu normaler Leberfunktion (ca. 2 Stunden).
- Trotz der Erhöhung der systemischen Exposition von Mifamurtid bei mittelschwerer Leberfunktionsstörung um 47%, wurde dies nicht als klinisch relevant erachtet, da die maximal tolerierte Dosis von Mifamurtid das zwei- bis drei-fache der empfohlenen Dosis beträgt.
Dosierung
Behandlungsplan für Osteosarkome
- Initialphase: 2 mg Mifamurtid pro m² Körperoberfläche (KOF), zweimal wöchentlich, mit mindestens drei Tagen Abstand. Diese Phase dauert 12 Wochen.
- Folgephase: Nach den ersten 12 Wochen, Fortführung mit 2 mg Mifamurtid pro m² KOF einmal wöchentlich für weitere 24 Wochen.
- Gesamtdauer: Die Behandlung umfasst insgesamt 48 Infusionen über einen Zeitraum von 36 Wochen.
Spezielle Patientengruppen
- Kinder unter 2 Jahren: Sicherheit und Wirksamkeit von Mifamurtid sind in dieser Altersgruppe nicht erwiesen.
- Ältere Patienten (> 65 Jahre): Keine spezifischen Dosisempfehlungen verfügbar.
Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen
- Leichte bis mittelschwere Nierenfunktionsstörung: Keine Dosisanpassung erforderlich, da keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik festgestellt wurden.
- Mittelschwere Leberfunktionsstörung: Es besteht eine größere Variabilität der Pharmakokinetik; Vorsicht ist geboten wegen begrenzter Sicherheitsdaten.
- Schwere Funktionsstörung: Keine Daten zur Pharmakokinetik verfügbar; Vorsicht bei der Anwendung.
Überwachung
- Die Behandlung sollte nur von Ärzten eingeleitet und überwacht werden, die auf die Diagnose und Therapie von Osteosarkomen spezialisiert sind.
- Während der gesamten Dauer der Chemotherapie sollten regelmäßige Kontrollen der Leber- und Nierenfunktion durchgeführt werden.
Überdosierung
Bei einer Überdosierung von Mifamurtid, deren maximal tolerierte Dosis zwischen 4 und 6 mg/m² liegt, können Symptome wie Fieber, Schüttelfrost, Müdigkeit, Übelkeit, Erbrechen, Kopfschmerzen sowie Hyper- oder Hypotonie auftreten, die allerdings nicht lebensbedrohlich sind. In einem Fall erhielt ein gesunder Erwachsener versehentlich eine Dosis von 6,96 mg Mifamurtid, was eine reversible orthostatische Hypotonie zur Folge hatte. Die Behandlung einer Überdosierung besteht aus unterstützenden Maßnahmen, die auf die spezifischen Symptome abgestimmt sind. Beispiele für supportive Therapien sind die Verabreichung von Paracetamol bei Fieber, Schüttelfrost oder Kopfschmerzen und der Einsatz von Antiemetika (mit Ausnahme von Kortikoiden) zur Behandlung von Übelkeit und Erbrechen.
Nebenwirkungen
Zu den sehr häufigen Nebenwirkungen, die während einer Therapie mit Mifamurtid auftreten können, zählen:
Wechselwirkungen
Folgende Wechselwirkungen sind bei der Anwendung von Mifamurtid zu beachten:
- Mifamurtid beeinträchtigt nicht die Wirkung der Chemotherapie und umgekehrt. Bei gleichzeitiger Verwendung mit lipophilen Substanzen wie Doxorubicin wird jedoch eine zeitlich getrennte Verabreichung empfohlen.
- Die Kombination von Mifamurtid mit Ciclosporin und anderen Calcineurin-Inhibitoren ist kontraindiziert, da sie potenziell die Funktion von Milzmakrophagen und mononukleären Phagozyten beeinträchtigen kann.
- Die hochdosierte Verwendung von NSAIDs (Cyclooxygenase-Inhibitoren) kann die Makrophagen-aktivierende Wirkung von liposomalem Mifamurtid hemmen und ist daher kontraindiziert.
- Eine langfristige oder Daueranwendung von Kortikoiden sollte während der Mifamurtid-Behandlung vermieden werden, um die Immunstimulation nicht zu beeinträchtigen.
- Es sind keine Wechselwirkungen von Mifamurtid bezüglich des Abbaus von Medikamenten zu erwarten, die über das Cytochrom-P450-System metabolisiert werden, da Mifamurtid dieses System weder hemmt noch induziert.
- In klinischen Studien mit anderen Medikamenten, die renale oder hepatische Toxizität aufweisen, wie Cisplatin und Ifosfamid, wurde keine verstärkte Toxizität durch Mifamurtid festgestellt, was keine Dosisanpassung von Mifamurtid notwendig macht.
Kontraindikationen
Die Anwendung von Mifamurtid ist generell kontraindiziert bei:
- Überempfindlichkeit gegen den
- Gleichzeitige Anwendung von Ciclosporin oder anderen Calcineurin-Inhibitoren
- Gleichzeitige Anwendung von hoch dosierten nichtsteroidalen Antiphlogistika (NSAID, Cyclooxygenase-Inhibitoren)
Schwangerschaft
Es gibt keine verfügbaren Daten zur Anwendung von Mifamurtid bei schwangeren Frauen, und die Daten aus Tierstudien zur Reproduktionstoxizität sind ebenfalls nicht ausreichend. Aufgrund dieser Informationslage wird die Verwendung von Mifamurtid während der Schwangerschaft nicht empfohlen. Ebenso sollte Mifamurtid bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine effektive Verhütungsmethode verwenden, vermieden werden.
Stillzeit
Es gibt keine Informationen darüber, ob Mifamurtid in die Muttermilch übergeht, da weder beim Menschen noch bei Tieren entsprechende Studien durchgeführt wurden. Wenn eine Mutter Mifamurtid verwendet, muss daher sorgfältig abgewogen werden, ob das Stillen fortgesetzt oder abgebrochen wird. Diese Entscheidung sollte die Vorteile des Stillens für das Kind gegenüber den therapeutischen Vorteilen von Mifamurtid für die Mutter berücksichtigen.
Verkehrstüchtigkeit
Mifamurtid kann einen mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben. Zu den häufigen Nebenwirkungen der Behandlung mit Mifamurtid zählen Benommenheit, Drehschwindel, Müdigkeit und verschwommenes Sehen. Diese Effekte können die Fähigkeit, Fahrzeuge zu führen oder Maschinen zu bedienen, beeinträchtigen.
Anwendungshinweise
Bei der Anwendung von Mifamurtid sind folgende Warnhinweise zu beachten:
- Atemwegsobstruktion: Patienten mit Asthma oder anderen chronischen Lungenerkrankungen sollten einen Bronchodilatator präventiv nutzen. Bei schweren respiratorischen Nebenwirkungen ist die Behandlung mit Mifamurtid zu beenden.
- Neutropenie: Häufig in Verbindung mit Chemotherapie. Bei febriler Neutropenie sollte engmaschig überwacht und behandelt werden. Bei Fieber oder Schüttelfrost nach Mifamurtid-Verabreichung ist eine Sepsisabklärung erforderlich.
- Entzündliche Reaktionen: Vorsicht bei Patienten mit Autoimmunerkrankungen. Symptome wie Arthritis oder Synovitis erfordern besondere Aufmerksamkeit.
- Kardiovaskuläre Störungen: Engmaschige Überwachung bei Patienten mit bekannten venösen Thrombosen oder instabilen Herz-Kreislauf-Erkrankungen ist angezeigt.
- Allergische Reaktionen: Patienten sollten auf Anzeichen allergischer Reaktionen hin beobachtet werden.
- Gastrointestinale Toxizität: Häufig treten Übelkeit, Erbrechen und Appetitlosigkeit auf. Diese können durch die Kombination mit hoch dosierter Chemotherapie verstärkt werden.
- Natriumgehalt: Das Medikament enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosiereinheit, was bei einer natriumarmen Diät berücksichtigt werden sollte.
Alternativen
Zu den alternativen Behandlungen für Osteosarkom gehören verschiedene Chemotherapie-Regime, Strahlentherapie und chirurgische Interventionen, abhängig vom Stadium und der Lage des Tumors sowie dem Gesundheitszustand des Patienten. Mifamurtid ist der Wirkstoffgruppe der niedermolekularen Immunmodulatoren zuzuordnen. Ebenfalls zu dieser Gruppe gehören gehören:
Wirkstoff-Informationen
- Freissmuth et al., Pharmakologie und Toxikologie, 2020, Springer
- Fachinformationen ausgewählter Mifamurtid-Hersteller (z. B. MEPACT 4 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionsdispersion, Takeda GmbH)
