Mirdametinib

Anwendung

Mirdametinib wird angewendet bei:

• symptomatischen, inoperablen plexiformen Neurofibromen (PN).
• Patienten mit Neurofibromatose Typ 1 (NF1), bei denen die plexiformen Neurofibrome eine klinisch relevante Morbidität verursachen (z. B. Schmerzen, Funktionsstörungen, Entstellung).

Die Anwendung erfolgt bei Kindern ab 2 Jahren, Jugendlichen und Erwachsenen, jeweils als Monotherapie.

Anwendungsart

Mirdametinib wird zur oralen Anwendung als Hartkapsel eingenommen. Die Einnahme kann unabhängig von den Mahlzeiten stattfinden, es sind keine Einschränkungen der Wirksamkeit zu erwarten. 

Für Kinder, die keine Kapseln schlucken können, stehen dispergierbare Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen zur Verfügung. 

Wirkmechanismus

Mirdametinib ist ein selektiver, nicht-kompetitiver Inhibitor der MEK1- und MEK2-Kinasen, zwei zentrale Kinasen des RAS-RAF-MEK-ERK-Signalwegs, der bei NF1-assoziierten Tumoren durch den Verlust der Neurofibromin-Funktion überaktiviert ist.

Durch Hemmung von MEK1/2 wird die nachgeschaltete Phosphorylierung von ERK (extracellular signal-regulated kinase) unterbunden, wodurch proliferationsfördernde und antiapoptotische Transkriptionsprogramme in Tumorzellen gehemmt werden. Die Blockade der MAPK-Signalkaskade führt zu einer Reduktion der Tumorzellteilung sowie einer Beeinträchtigung des Zellüberlebens in PN-Gewebe.

Da plexiforme Neurofibrome typischerweise von einer dauerhaften MAPK-Aktivierung geprägt sind, adressiert Mirdametinib einen zentralen pathogenetischen Mechanismus der Erkrankung. Die Wirkung erfolgt intrazellulär, ohne direkte Interaktion mit membranständigen Rezeptoren oder extrazellulären Liganden.

Insgesamt moduliert Mirdametinib die aberrante Signaltransduktion in NF1-Tumoren und wirkt damit molekular zielgerichtet gegen PN-assoziierte Proliferationsprozesse.

Pharmakokinetik

Resorption

• Nach oraler Gabe schnelle Aufnahme; Tmax nach ca. 1 Stunde im Steady State 
• Hohe orale Bioverfügbarkeit mit moderater interindividueller Variabilität
• Nahrungsaufnahme reduziert Cmax um ca. 43 %, beeinflusst AUC jedoch nicht klinisch relevant (keine Dosisanpassung erforderlich)

Verteilung

• Sehr großes Verteilungsvolumen (ca. 255 L)
• > 99 % Proteinbindung, primär an Albumin
• Blut/Plasma-Quotient ~0,61, also bevorzugte Verteilung ins Plasma

Elimination

• Die Eliminationshalbwertszeit beträgt etwa 28 Stunden; eine vergessene Dosis sollte nicht nachträglich eingenommen werden
• Ausscheidung: 68 % renal (davon nur 0,7 % unverändert), 27 % fäkal (davon 8,7 % unverändert)

Dosierung

Die Dosierung von Mirdamentinib erfolgt körperoberflächenbasiert (KOF-basiert). Die empfohlene Dosis beträgt 2mg/m2 Körperoberfläche (KOF), zweimal täglich. Die Therapie wird in 28-Tage-Zyklen durchgeführt, davon sind 21 Tage zur Einnahme und 7 Tage Pause vorgesehen. Die maximale Einzeldosis beträgt 4 mg.

Standard-Dosierung

• Körperoberfläche 0,40-0,69 m²: 1 mg zweimal täglich
• Körperoberfläche 0,70-1,04 m²: 2 mg zweimal täglich
• Körperoberfläche 1,05-1,49 m²: 3 mg zweimal täglich
• Körperoberfläche ≥1,50 m²: 4 mg zweimal täglich

Dosisreduktion bei therapiebedingten Nebenwirkungen:

• Körperoberfläche 0,40-0,69 m²: 1 mg einmal täglich
• Körperoberfläche 0,70-1,04 m²: 2 mg morgens, 1 mg abends
• Körperoberfläche 1,05-1,49 m²: 2 mg zweimal täglich
• Körperoberfläche ≥1,50 m²: 3 mg zweimal täglich

Nebenwirkungen

Nebenwirkungen mit Häufigkeit ≥ 10 % (sehr häufig, mindestens in einer der beiden Gruppen Erwachsenen/Kinder):

• Akneiforme Dermatitis
• Ausschlag
• Trockene Haut
• Pruritus
• Alopezie
• Ekzem
• Veränderungen der Haarfarbe
• Paronychie
• Diarrhö
• Übelkeit
• Erbrechen
• Abdominalschmerzen
• Obstipation
• Stomatitis (inkl. Ulzera)
• Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems
• Ermüdung
• Periphere Ödeme
• Erhöhte Kreatinphosphokinase (CK)
• Erhöhte AST, ALT und alkalische Phosphatase
• Erniedrigte linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF)
• Erniedrigte Neutrophilenzahl und LeukozytenzahlNeutropenie und Leukopenie
• Kopfschmerzen

Wechselwirkungen

Folgende Wechselwirkungen sind bei der Anwendung von Mirdametinib zu beachten:

• Hemmung oder Induktion von UGT-Enzymen: Mirdametinib wird über verschiedene UGT-Isoenzyme metabolisiert. Hemmstoffe (z. B. Probenecid, Diclofenac) oder Induktoren (z. B. Rifampicin) können die Konzentration des Wirkstoffs verändern.
• Einfluss auf hormonelle Kontrazeptiva: Die Wirkung auf die Exposition systemisch wirksamer hormoneller Kontrazeptiva ist nicht untersucht; daher sollte eine zusätzliche Barrieremethode angewendet werden. 
• Keine klinisch relevante Interaktion mit säurereduzierenden Medikamenten.
• Transporter (BCRP, P-gp): Mirdametinib ist ein Substrat von BCRP und P-Glykoprotein, jedoch ohne erwartete klinisch relevante Auswirkungen laut Fachinformation.
• Geringes CYP-Interaktionspotenzial: Mirdametinib zeigte in klinischen Studien keine klinisch relevante Hemmung von CYP-Isoenzymen und lediglich eine geringe, klinisch nicht bedeutsame Induktion von CYP3A4. Dadurch bestehen wenige Interaktionsrisiken mit klassischen CYP-Substraten. 

Gegenanzeigen

Mirdametinib darf nicht bei bekannter Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen sonstigen Bestandteil des Arzneimittels eingenommen werden.

Schwangerschaft

Mirdametinib kann den Fetus schädigen und darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden! Vor Therapiebeginn wird ein Schwangerschaftstest empfohlen. Frauen im gebärfähigen Alter sollen zudem während der Behandlung und bis 6 Monate nach der letzten Dosis zuverlässig verhüten.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Mirdametinib in die Muttermilch übergeht, daher wird das Stillen während der Behandlung nicht empfohlen. Das Stillen darf frühestens eine Woche nach der letzten Dosis wieder aufgenommen werden. 

Fertilität

Tierdaten zeigen mögliche Beeinträchtigungen der Fertilität bei beiden Geschlechtern, einschließlich Veränderungen an Ovarien und Hoden. Es ist unklar, ob diese Effekte beim Menschen reversibel sind; daher sollte eine Familienplanung vor Therapiebeginn besprochen werden.

Verkehrstüchtigkeit

Mirdametinib kann durch Symptome wie Ermüdung oder verschwommenes Sehen die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen beeinträchtigen, sodass betroffene Patienten entsprechende Aktivitäten vermeiden sollten. 

Anwendungshinweise

Folgende Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen sind bei der Anwendung von Mirdametinib zu beachten:

• Augentoxizität: Patienten müssen bei neuen oder zunehmenden Sehproblemen sofort untersucht werden, da Netzhautvenenverschlüsse oder Abhebungen des retinalen Pigmentepithels auftreten können.
• Kardiotoxizität/LVEF-Abfall: Vor und während der Therapie sind regelmäßige Echokardiografien erforderlich, da es zu asymptomatischen Reduktionen der linksventrikulären Ejektionsfraktion kommen kann.
• Hautreaktionen: Häufige dermatologische Nebenwirkungen erfordern eine frühzeitige supportive Therapie; bei stärkerer Ausprägung sind Therapieunterbrechungen oder Dosisanpassungen nötig.
• Karzinogenitätsrisiko: Aufgrund präklinischer Signale kann ein potenzielles Karzinogenitätsrisiko beim Menschen nicht ausgeschlossen werden.
• Reproduktionstoxizität: Frauen und Männer im gebärfähigen Alter müssen zuverlässig verhüten, da der Wirkstoff den Fetus schädigen kann. Zudem kann es zur Beeinträchtigung der Fertilität kommen.

Alternativen

Pharmakologische Alternativen zu Mirdametinib, die bei NF1-assoziierten plexiformen Neurofibromen eingesetzt oder klinisch untersucht werden sind:

• Selumetinib
• Trametinib
• Binimetinib
• Cobimetinib

Alle genannten Wirkstoffe sind MEK-Inhibitoren, die den MAPK/ERK-Signalweg modulieren und dadurch die Proliferation von NF1-assoziierten Tumorzellen hemmen. Sie verfolgen somit denselben molekular zielgerichteten Therapieansatz wie Mirdametinib.