Nabumeton

Anwendung

Nabumeton (Relifex) ist indiziert:

• zur Behandlung akuter Schübe von Arthrose
• zur langfristigen Behandlung der schmerzhaften invalidisierenden Arthrose
• zur Langzeitbehandlung bei chronisch-entzündlichem Rheumatismus

Wirkmechanismus

Nabumeton ist ein nichtsteroidales Antirheumatikum (NSAR), das zur Behandlung von Schmerzen und Entzündungen, insbesondere bei Erkrankungen wie Arthrose und rheumatoider Arthritis, eingesetzt wird. Der Wirkmechanismus von Nabumeton basiert auf der Inhibition der Cyclooxygenase (COX)-Enzyme, welche eine zentrale Rolle in der Synthese von Prostaglandinen spielen.

Prostaglandine sind Lipidverbindungen, die maßgeblich an Entzündungsprozessen, Schmerzen und Fiebersymptomen beteiligt sind. Indem Nabumeton die Aktivität der COX-Enzyme hemmt, führt es zu einer verminderten Produktion von Prostaglandinen, was letztendlich die Entzündung und die damit verbundenen Schmerzen reduziert.

Im Vergleich zu anderen NSAR ist Nabumeton ein Prodrug, das heißt, es wird erst im Körper in seinen aktiven Metaboliten umgewandelt, was zu einem verbesserten Nebenwirkungsprofil führen kann, insbesondere im Gastrointestinaltrakt.

Pharmakokinetik

Resorption

• Die maximale Plasmakonzentration (C_max) von 6-MNA nach der Einnahme von 1 g Nabumeton beträgt durchschnittlich 36,6 μg/ml, mit einem maximalen Wert von 58 μg/ml.
• Die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration (T_max) beträgt etwa 6 Stunden.
• Bei Einnahme mit einer Mahlzeit oder Milch sind sowohl die maximale Plasmakonzentration (C_max) als auch die Fläche unter der Kurve (AUC) erhöht.
• Die AUC_0–24h liegt nach Einnahme mit Mahlzeit im Mittel bei 511,2 μg×h/ml und bei Einnahme auf nüchternen Magen bei 361,7 μg×h/ml.
• Die T_max ist nüchtern auf durchschnittlich 10 Stunden verlängert, verglichen mit etwa 4 Stunden bei Einnahme mit Essen.
• Die absolute Bioverfügbarkeit von 6-MNA nach oraler Applikation von Nabumeton im Vergleich zu einer intravenösen Gabe liegt bei 36%, mit Werten zwischen 20 und 48%.

Verteilung

• Proteinbindung: 6-MNA bindet zu 99% an Plasmaproteine.
• Der freie Anteil ist dosisproportional und beträgt bei der üblichen Konzentration nach 1 g Nabumeton 0,2 – 0,3% und bei 2 g im Steady State 0,6 – 0,8%.
• Eine maximale Synovialflüssigkeitskonzentration von 6-MNA von 37 μg/ml wird etwa 8 Stunden nach einer Einmaldosis von 1 g Nabumeton erreicht.
• Bei älteren Patienten sind die Steady-State-Plasmakonzentrationen in der Regel höher als bei jungen, gesunden Personen.

Elimination

• Metaboliten werden zu 80% über den Urin und zu 10% über die Fäzes ausgeschieden.
• Bei schwerer Leberinsuffizienz kann die Biotransformation von Nabumeton zu 6-MNA und die weitere Verstoffwechselung zu inaktiven Metaboliten vermindert sein.
• Bei niereninsuffizienten Patienten ist die durchschnittliche terminale Halbwertszeit von 6-MNA erhöht.
• Bei Hämodialysepatienten entsprechen die Steady-State-Plasmakonzentrationen des aktiven Metaboliten denen gesunder Probanden.
• Aufgrund der starken Proteinbindung ist 6-MNA nicht dialysierbar.

Dosierung

Die empfohlene Dosis Nabumeton beträgt üblicherweise 1000 mg einmal täglich.

Bei starken und langanhaltenden Schmerzen kann die Dosis auf 1500 mg bis 2000 mg pro Tag erhöht werden.

Nebenwirkungen

Die häufigsten Nebenwirkungen von Nabumeton betreffen vor allem den Verdauungstrakt und umfassen:

• Peptische Geschwüre, Durchbrüche oder Blutungen, die in einigen Fällen, besonders bei älteren Patienten, tödlich enden können.
• Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Blähungen, Verstopfung, Verdauungsstörungen, Bauchschmerzen, schwarzer Stuhl und Bluterbrechen, sowie entzündliche Veränderungen der Mundschleimhaut
• Verschlechterung von Colitis ulcerosa und Morbus Crohn

Gastritis tritt etwas seltener auf. Zudem wurden Ödeme, Bluthochdruck und Herzinsuffizienz als Nebenwirkungen im Rahmen der NSAR-Therapie berichtet.

Wechselwirkungen

Folgende Wechselwirkungen sind bei der Anwendung von Nabumeton zu beachten:

• Glukokortikoide: Erhöhtes Risiko für Magen-Darm-Geschwüre oder Blutungen.
• Antikoagulanzien: NSAR können die Wirkung von Blutverdünnern wie Warfarin verstärken, was besondere Vorsicht und Überwachung erfordert. Nabumeton selbst beeinflusst jedoch nicht die Wirkung von Warfarin bei einer Dosierung von 1000 mg/Tag.
• Thrombozytenaggregationshemmer und SSRI: Erhöhtes Risiko für Magen-Darm-Blutungen.
• Mehrere NSAR: Die gleichzeitige Einnahme verschiedener NSAR kann das Risiko für Magen-Darm-Geschwüre und Blutungen erhöhen.
• Herzglykoside, Methotrexat, Lithium, Phenytoin: NSAR können die Serumkonzentration dieser Medikamente erhöhen. Eine Überwachung der Serumspiegel ist empfohlen.
• Diuretika, ACE-Hemmer, Angiotensin-II-Antagonisten: NSAR können die Wirkung dieser Medikamente abschwächen und bei eingeschränkter Nierenfunktion zu einer weiteren Verschlechterung führen. Eine adäquate Flüssigkeitsaufnahme und regelmäßige Kontrolle der Nierenwerte sind ratsam.
• Kaliumsparende Diuretika: Kombination mit Nabumeton kann zu Hyperkaliämie führen. Eine Überwachung des Kaliumspiegels wird empfohlen.
• Sulfonamide, Sulfonylharnstoffe, Hydantoine: Vorsicht bei gleichzeitiger Anwendung mit Nabumeton aufgrund möglicher Wechselwirkungen.
• Ciclosporin: Das Risiko für Nierenschäden kann durch die Kombination mit NSAR erhöht werden.
• Mifepriston: Nabumeton sollte 8–12 Tage nach der Anwendung von Mifepriston vermieden werden, da es dessen Effektivität reduzieren kann.
• Probenecid und Sulfinpyrazon: Diese Medikamente können die Ausscheidung von Nabumeton verzögern.
• Chinolon-Antibiotika: Es besteht ein erhöhtes Risiko für Krämpfe bei gleichzeitiger Einnahme mit Nabumeton.
• Alkohol, Bisphosphonate, Pentoxifyllin, Sulfinpyrazon: Diese Substanzen können Magen-Darm-Nebenwirkungen von Nabumeton verstärken und das Risiko für Blutungen oder Geschwüre erhöhen.
• Kein Einfluss auf Nabumeton: Paracetamol, Aminosalicylate, Cimetidin und Aluminiumhydroxid-Antazida beeinflussen den Metabolismus und die Bioverfügbarkeit von Nabumeton nicht.

Kontraindikationen

Nabumeton darf nicht angewendet werden bei:

• ASS-induzierter Urtikaria in der Anamnese
• ASS-induzierter Asthmaanfall in der Anamnese
• Fortschreitendem Ulkus
• Gastroduodenalgeschwür in der Anamnese
• Hämorrhagie
• Kindern unter 15 Jahren
• NSAR-induzierter Blutung im Gastrointestinaltrakt in der Anamnese
• NSAR-induzierter Perforation im Gastrointestinaltrakt in der Anamnese
• NSAR-induzierter Urtikaia in der Anamnese
• NSAR-induziertem Asthmaanfall in der Anamnese
• Rezidivierenden Blutungen in der Anamnese
• Schlaganfall
• Schwerer Herzinsuffizienz
• Schwerer Leberinsuffizienz
• Schwerer Niereninsuffizienz: Kreatinin-Clearance < 30 ml/min
• Überempfindlichkeit gegenüber Arylcarbonsäuren, einem der Bestandteile des jeweiligen Arzneimittels, gegenüber NSAR, gegenüber Salizylaten
• Schwangerschaft in den letzten 4 Monaten
• Stillenden Frauen

Schwangerschaft

Es gibt keine ausreichenden Erfahrungen mit der Anwendung von Nabumeton während der Schwangerschaft. Die Hemmung der Prostaglandinsynthese könnte negative Effekte auf die Schwangerschaft und die Entwicklung des Embryos oder Fötus haben. Epidemiologische Studien deuten auf ein erhöhtes Risiko für Fehlgeburten und bestimmte Missbildungen hin, wenn Prostaglandinsynthesehemmer früh in der Schwangerschaft eingesetzt werden. Tierstudien bestätigen ein Risiko für prä- und postimplantären Verlust sowie für Missbildungen bei Einsatz während der Organogenese.

Ab der 20. Schwangerschaftswoche kann Nabumeton zu Oligohydramnion führen, einer Komplikation aufgrund fötaler Nierenfunktionsstörung, die jedoch meist nach dem Absetzen des Medikaments reversibel ist. Eine Verengung des Ductus arteriosus im Fötus wurde ebenfalls beobachtet, normalisiert sich aber oft nach Beendigung der Behandlung.

Daher wird empfohlen, Nabumeton im ersten und zweiten Trimester nur bei zwingender Notwendigkeit und in der geringstmöglichen Dosis sowie Behandlungsdauer zu verwenden. Ab der 20. Schwangerschaftswoche sollte bei längerer Anwendung eine pränatale Überwachung erfolgen, und das Medikament sollte bei Feststellung von Oligohydramnion oder einer Verengung des Ductus arteriosus abgesetzt werden.

Im dritten Trimester ist Nabumeton kontraindiziert, da es Risiken für den Fötus wie kardiopulmonale Toxizität und Nierenfunktionsstörungen birgt und bei der Mutter und dem Neugeborenen zu verlängerter Blutungszeit, gehemmten Uteruskontraktionen und dadurch zu verzögerten oder verlängerten Wehen führen kann.

Stillzeit

Es gibt keine ausreichenden Informationen darüber, ob Nabumeton während der Stillzeit sicher eingenommen werden kann, da nicht bekannt ist, ob es in die Muttermilch übertritt. Allerdings wurde der aktive Metabolit 6-MNA bei stillenden Ratten in der Milch nachgewiesen.

Angesichts der Möglichkeit, dass gestillte Säuglinge ernsthafte Nebenwirkungen erfahren könnten, muss sorgfältig abgewogen werden, ob das Stillen unterbrochen oder die Einnahme von Nabumeton beendet werden sollte, je nachdem, wie wichtig das Medikament für die Mutter ist.

Verkehrstüchtigkeit

Die Einnahme von Nabumeton, besonders in höheren Dosen, kann zu Nebenwirkungen wie Müdigkeit und Schwindel führen, die die Aufmerksamkeit und Reaktionsfähigkeit beeinträchtigen können. Dies kann die Fähigkeit, sicher am Straßenverkehr teilzunehmen oder Maschinen zu bedienen, einschränken. Die Wirkung kann durch den Konsum von Alkohol noch verstärkt werden.

Anwendungshinweise

Folgende Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen sind bei der Anwendung von Nabumeton zu beachten:

• Kombination mit anderen NSAR vermeiden: Die gleichzeitige Anwendung von Nabumeton mit anderen NSAR, einschließlich selektiver Cyclooxygenase-2-Hemmer, sollte vermieden werden, um Nebenwirkungen zu minimieren. Die niedrigste wirksame Dosis sollte für den kürzestmöglichen Zeitraum zur Symptomkontrolle verwendet werden.
• Ältere Patienten: Bei älteren Patienten treten unter NSAR-Therapie häufiger unerwünschte Wirkungen auf, insbesondere gastrointestinale Blutungen und Perforationen, die tödlich sein können.
• Gastrointestinale Risiken: Unter allen NSAR wurden Fälle von gastrointestinalen Blutungen, Ulzerationen oder Perforationen berichtet, teilweise mit tödlichem Ausgang. Das Risiko steigt mit höheren Dosen und bei Patienten mit einer Vorgeschichte von Ulzera, insbesondere wenn bereits Komplikationen wie Blutungen oder Perforationen aufgetreten sind. Eine Kombinationstherapie mit protektiven Arzneimitteln sollte für Risikopatienten in Betracht gezogen werden.
• Vorsicht bei bestimmten Medikamenten: Bei gleichzeitiger Einnahme von Medikamenten, die das Risiko für Ulzerationen oder Blutungen erhöhen können (z.B. orale Kortikosteroide, Antikoagulanzien, selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer), ist Vorsicht geboten.
• Nieren- und Leberfunktionsstörungen: Besondere Vorsicht ist bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion geboten. NSAR können die Nierenfunktion beeinträchtigen und bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen zu schwerwiegenden Reaktionen führen.
• Kardiovaskuläre und zerebrovaskuläre Effekte: Patienten mit Hypertonie, Herzinsuffizienz oder anderen kardiovaskulären Erkrankungen sollten sorgfältig überwacht werden, da NSAR mit einem erhöhten Risiko für thrombotische Ereignisse in Verbindung gebracht werden.
• Hautreaktionen: Schwere Hautreaktionen wie exfoliative Dermatitis, Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse wurden berichtet. Bei ersten Anzeichen dieser Reaktionen sollte die Behandlung sofort beendet werden.
• Fertilität: Die Anwendung von Nabumeton kann die weibliche Fertilität beeinträchtigen und wird bei Frauen, die schwanger werden möchten, nicht empfohlen.
• Maskierung von Infektionen: NSAR können Symptome infektiöser Erkrankungen wie Fieber, Schmerzen und Schwellungen maskieren.
• Sehstörungen: Bei Auftreten von Sehstörungen oder vermindertem Sehvermögen sollte eine augenärztliche Untersuchung erfolgen.
• Allergische Reaktionen: Bei Patienten mit bestimmten Vorerkrankungen wie Heuschnupfen, Nasenpolypen oder chronisch obstruktiven Atemwegserkrankungen besteht ein erhöhtes Risiko für allergische Reaktionen.
• Gerinnungsstörungen: Nabumeton kann die Blutplättchenfunktion beeinflussen, was bei Patienten mit Gerinnungsstörungen zu Vorsicht mahnt.
• Schmerzmittelgebrauch: Langzeitgebrauch von Schmerzmitteln kann zu Kopfschmerzen führen, die nicht mit höheren Dosen behandelt werden sollten, und kann eine dauerhafte Nierenschädigung verursachen.
• Alkoholkonsum: Die gleichzeitige Einnahme von NSAR und Alkohol kann Nebenwirkungen, insbesondere im Gastrointestinaltrakt oder Zentralnervensystem, verstärken.
• Besondere Patientengruppen: Bei Patienten mit systemischem Lupus erythematodes oder Mischkollagenose besteht möglicherweise ein erhöhtes Risiko für aseptische Meningitis.

Alternativen

Siehe Analgetika