Nifurtimox

Anwendung

Der Wirkstoff Nifurtimox wird zur Behandlung der Chagas-Krankheit, auch bekannt als Amerikanische Trypanosomiasis, eingesetzt. Nifurtimox wirkt als Antiprotozoikum gegen den einzelligen Parasiten Trypanosoma cruzi, der der Erreger der Chagas-Krankheit ist.

Die Anwendung erfolgt bei Neugeborenen ab einem Körpergewicht von mindestens 2,5 kg, Kindern sowie Jugendlichen bis unter 18 Jahren. Bei Erwachsenen kann Nifurtimox nach individueller Nutzen-Risiko-Abwägung ebenfalls angewendet werden.

Anwendungsart

Nifurtimox steht als Tablette zum Einnehmen zur Verfügung. Der Wirkstoff sollte während oder unmittelbar nach einer Mahlzeit eingenommen werden. 

Wirkmechanismus

Nifurtimox ist ein Antiprotozoikum und gehört zu derr Gruppe der Nitrofuran-Derivate. Der genaue Wirkmechanismus von Nifurtimox ist bislang nicht vollständig geklärt. Es wird angenommen, dass der Wirkstoff durch Nitroreduktasen vom Typ I und Typ II zu reaktiven Zwischenprodukten umgewandelt wird, die toxische Sauerstoffverbindungen wie Superoxid- und Nitroanionenradikale freisetzen. Diese führen zu oxidativem Stress, DNA-Schäden und letztlich zum Zelltod der intrazellulären und extrazellulären Stadien von Trypanosoma cruzi.

Nifurtimox zeigt eine ausgeprägte Wirksamkeit gegen amastigote, trypomastigote und epimastigote Formen des Erregers. Die Empfindlichkeit kann jedoch je nach geografischer Herkunft der T. cruzi-Stämme variieren.

Pharmakokinetik

Resorption

• Nach oraler Gabe wird Nifurtimox gut resorbiert. Die Bioverfügbarkeit steigt deutlich, wenn das Arzneimittel mit einer Mahlzeit eingenommen wird (AUC +71 %, C_max +61 %).
• Maximale Plasmakonzentrationen werden nach etwa 3–4 Stunden erreicht.
• Die Exposition ist bei Suspensionen und Tabletten vergleichbar.

Verteilung

• Tierexperimentelle Daten zeigen eine gleichmäßige Verteilung im Blut und in den meisten Organen.
• Die Plasmaproteinbindung ist gering; rund 58 % des Wirkstoffs liegen ungebunden vor.
• Nifurtimox passiert die Blut-Hirn-Schranke sowie die Plazenta und tritt in die Muttermilch über.

Metabolismus

• Der Abbau erfolgt überwiegend durch Nitroreduktasen, die den Nitrofurananteil reduzieren. Dabei entstehen reaktive Zwischenprodukte sowie verschiedene Nitril-Derivate.
• Zusätzlich tragen nicht-enzymatische Reduktionsprozesse und nukleophile Reaktionen (z. B. mit Thiolgruppen) zum Metabolismus bei.
• Nifurtimox wird nicht über klassische Arzneimittel-abbauende Enzymsysteme wie CYP oder UGT verstoffwechselt.
• Zwei pharmakologisch inaktive Hauptmetaboliten, M-4 (Cystein-Konjugat, t_½ ca. 28 h) und M-6 (hydrolytisches Abbauprodukt, t_½ ca. 10 h), liegen in relevanten Konzentrationen im Plasma vor.

Elimination

• Die Eliminationshalbwertszeit beträgt etwa 2,6–3,6 Stunden.
• Nach Einnahme mit Nahrung werden rund 44 % der Dosis über den Urin ausgeschieden (im nüchternen Zustand etwa 27 %), hauptsächlich in Form von Metaboliten.
• Die renale Ausscheidung erfolgt vor allem über M-4 (6–12 % der Dosis) und M-6 (14–21 %). Nur Spuren (< 0,1 %) des unveränderten Wirkstoffs werden im Urin gefunden.
• Eine biliäre oder fäkale Elimination wurde bisher nicht systematisch untersucht.
• Nifurtimox ist kein Substrat der Efflux-Transportproteine P-gp oder BCRP.

Dosierung

Nifurtimox sollte dreimal täglich zu einer Mahlzeit eingenommen werden. Die empfohlene tägliche Gesamtdosis richtet sich nach Körpergewicht und Alter und muss individuell angepasst werden. Sinkt das Körpergewicht während der Therapie, ist die Dosis entsprechend zu korrigieren. Die genaue Anleitung des täglichen Dosierungsschemas ist der Fachinformation des Herstellers zu entnehmen.

Für Erwachsene beträgt die empfohlene Behandlungsdauer 60 bis 120 Tage, für Kinder und Jugendliche 60 Tage.

Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion sollten Nifurtimox nur mit Vorsicht und unter enger ärztlicher Überwachung anwenden.

Nebenwirkungen

Zu den allgemeinen Nebenwirkungen für alle Altersgruppen, die während einer Therapie mit Nifurtimox auftreten können, zählen:

• Überempfindlichkeitsreaktionen
• Vertigo
• Erbrechen, Diarrhoe sowie Dyspepsie
• Angioödem, Pruritus sowie Dermatitis
• Ungewöhnlicher Gewichtsverlust und verminderter Appetit
• Arthralgie und Myalgie
• Amnesie, Somnolenz und Schwindel
• Polyneuropathie, Parästhesien sowie Tremor
• Apathie, Agitation und veränderte Stimmung 
• Asthenie und Fatigue
• Leukopenie

Sehr häufige bzw. häufige Nebenwirkungen, die spezifisch bei Kindern und Jugendlichen unter Nifurtimox beobachtet wurden, umfassen:

• Verminderter Appetit
• Kopfschmerzen und Schwindel
• Erbrechen, Bauchschmerzen und Diarrhoe
• Urtikaria und Hautausschlag
• Asthenie, Fatigue und Fieber
• Vermindertes Gewicht

Wechselwirkungen

Folgende Wechselwirkungen sind bei der Anwendung von Nifurtimox zu beachten:

• Alkohol: Die gleichzeitige Einnahme von Nifurtimox und Alkohol soll vermieden werden. Wie bei anderen Nitrofuran- oder nitroheterozyklischen Verbindungen kann Alkoholkonsum die Häufigkeit und Schwere von Nebenwirkungen verstärken. Während der gesamten Behandlung muss daher vollständig auf Alkohol verzichtet werden.
• Wirkung anderer Substanzen auf Nifurtimox: Bisher liegen keine klinischen Untersuchungen zu Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln vor. Nach vorliegenden In-vitro-Daten ist jedoch nicht zu erwarten, dass Hemmstoffe oder Induktoren von Arzneimittel-metabolisierenden Enzymen wie Cytochrom P450, Uridin-Glucuronyltransferasen oder Transportproteinen (P-Glykoprotein, BCRP) die Konzentration von Nifurtimox im Blut wesentlich beeinflussen.
• Wirkung von Nifurtimox auf andere Substanzen: Auch für die Beeinflussung anderer Wirkstoffe durch Nifurtimox wurden keine klinischen Wechselwirkungsstudien durchgeführt. Nach In-vitro-Daten ist nicht anzunehmen, dass Nifurtimox oder seine Metaboliten über eine Beeinflussung von CYP-Enzymen, P-Glykoprotein, BCRP oder Transportproteinen wie OAT, OATP, MATE oder OCT2 klinisch relevante Wechselwirkungen verursachen.

Kontraindikationen

Die Anwendung von Nifurtimox ist kontraindiziert bei:

• Überempfindlichkeit oder Allergie gegen den Wirkstoff
• Alkoholkonsum während der Therapie 

Schwangerschaft

Nifurtimox weist ein genotoxisches sowie reproduktionstoxisches Potenzial auf. Die Anwendung in der Schwangerschaft ist kontraindiziert. Eine Ausnahme stellt eine sofortige Behandlung dar, die aus medizinischen Gründen zwingend erforderlich ist und nicht bis nach der Entbindung aufgeschoben werden kann. Wird Nifurtimox während der Schwangerschaft angewendet oder tritt eine Schwangerschaft während der Therapie ein, ist die Patientin über mögliche Risiken für das ungeborene Kind aufzuklären.

Stillzeit

Begrenzte Daten deuten darauf hin, dass Nifurtimox in geringen Mengen in die Muttermilch übertritt. Bei den wenigen berichteten Fällen wurden keine schädlichen Wirkungen bei gestillten Kindern beobachtet, ein Risiko kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Es sollte individuell abgewogen werden, ob das Stillen oder die Behandlung mit Nifurtimox fortgeführt wird.

Verkehrstüchtigkeit

Nifurtimox kann die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen leicht bis mäßig beeinträchtigen. Möglich sind neurologische Symptome wie Muskelschwäche, Tremor, Schwindel, Benommenheit oder Gleichgewichtsstörungen sowie psychische Reaktionen wie Agitation oder Desorientierung.

Anwendungshinweise

Folgende Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen sind bei der Anwendung von Nifurtimox zu beachten:

• Überempfindlichkeit: Unter der Behandlung mit Nifurtimox können allergische Reaktionen auftreten. Diese können direkt durch den Wirkstoff oder als Immunreaktion auf die Chagas-Krankheit ausgelöst werden. Mögliche Symptome sind Blutdruckabfall, Angioödem, Atemnot, Juckreiz, Hautausschlag oder schwere Hautreaktionen. Bei ersten Anzeichen einer schweren Überempfindlichkeit sollte die Behandlung abgebrochen werden.
• Psychiatrische und neurologische Störungen: Nifurtimox kann psychische und neurologische Nebenwirkungen verursachen, etwa Depression, Angst, Krampfanfälle oder Verhaltensänderungen. Patienten mit bestehenden oder früheren Erkrankungen des Nervensystems oder psychischen Störungen sollten engmaschig überwacht werden. Die Anwendung ist nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung angezeigt.
• Gewichtsverlust: Appetitlosigkeit, Übelkeit und Gewichtsverlust treten häufig unter Nifurtimox auf. Das Körpergewicht sollte während der Behandlung alle 14 Tage kontrolliert werden, um eine mögliche Dosisanpassung vorzunehmen.
• Porphyrie: Da Nifurtimox, wie andere Nitrofuranderivate, akute Porphyrieschübe auslösen kann, ist bei Patienten mit Porphyrie besondere Vorsicht geboten. Eine engmaschige ärztliche Überwachung ist erforderlich.
• Genotoxizität und Empfängnisverhütung: Nifurtimox weist genotoxische Eigenschaften auf. Vor Therapiebeginn sollte bei Frauen im gebärfähigen Alter ein Schwangerschaftstest durchgeführt werden. Während und nach der Behandlung ist auf eine zuverlässige Empfängnisverhütung zu achten – sowohl bei Frauen im gebärfähigen Alter als auch bei männlichen Patienten mit entsprechenden Partnerinnen.

Alternativen

Je nach Indikationsgebiet und patientenindividuellen Gegebenheiten kommt als Medikament der 1. Wahl der Wirkstoff Benznidazol in der Therapie der Chagas-Krankheit als Alternative in Betracht.