Nirogacestat

Anwendung

Der antineoplastische Wirkstoff Nirogacestat ist indiziert für die Therapie erwachsener Patienten mit inoperablen oder rezidivierenden Desmoidtumoren, die eine systemische Therapie benötigen.

Anwendungsart

Nirogacestat ist zur oralen Anwendung bestimmt. Die Tabletten können mit oder ohne Mahlzeit eingenommen werden und dürfen nicht geteilt, zerkleinert oder zerkaut werden. Während der Behandlung sollte auf Grapefruit und Grapefruitsaft verzichtet werden.

Wirkmechanismus

Nirogacestat gehört zu den antineoplastischen Arzneimitteln. Der Wirkstoff ist ein reversibler, nichtkompetitiver Hemmer der Gamma-Sekretase und blockiert dadurch die proteolytische Spaltung und Aktivierung des Notch-Rezeptors. Desmoidtumoren zeigen neben einer Überexpression von β-Catenin eine starke Expression von Notch-Rezeptoren. Das Zusammenwirken des β-Catenin- und Notch-Signalwegs fördert die Zellproliferation und das Tumorwachstum. Über die Hemmung der Gamma-Sekretase wird die Signalweiterleitung des Notch-Signalwegs verhindert und damit das Zellwachstum blockiert.

Pharmakokinetik

Resorption

• Die maximale Plasmakonzentration wird etwa 1,5 Stunden nach oraler Einnahme erreicht.
• Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt im Mittel 19,2 % (Bereich 16,2–24,3 %).

Verteilung

• Blut-Plasma-Quotient liegt bei etwa 0,5.
• Plasmaproteinbindung beträgt rund 99,6 %, überwiegend an Albumin und saures α-1-Glykoprotein, mit höherer Affinität zu α-1-Glykoprotein.

Metabolismus

• Nirogacestat wird hauptsächlich über CYP3A4 metabolisiert.
• Wichtige aktive Metaboliten sind nicht umfassend charakterisiert; mehrere kleinere Metaboliten wurden im Blut und in Ausscheidungen nachgewiesen.

Elimination

• Nach oraler Gabe werden innerhalb von 13 Tagen etwa 65 % ausgeschieden: 38 % über den Stuhl, 17 % über den Urin, 10 % über die Ausatemluft.
• Unverändertes Nirogacestat wird nur in sehr geringen Mengen ausgeschieden (<0,01 % im Urin, <0,5 % im Stuhl).
• Terminale Halbwertszeit beträgt etwa 23 Stunden.
• Scheinbare orale Clearance liegt bei rund 45 l/h.

Dosierung

• Empfohlene Dosierung: 150 mg morgens und abends. Diese Tagesdosis darf nicht überschritten werden.
• Behandlungsdauer: Fortführung bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis zum Auftreten nicht akzeptabler Nebenwirkungen.
• Ausgelassene Dosis: Keine zusätzliche Einnahme; die nächste planmäßige Dosis zum üblichen Zeitpunkt einnehmen.
• Dosisanpassung bei Nebenwirkungen: Bei bestimmten Nebenwirkungen ist eine Dosisreduktion nach Fachinformation vorgesehen. Bei anderen schweren oder lebensbedrohlichen Nebenwirkungen Therapie unterbrechen, bis die Beschwerden auf Grad ≤1 oder den Ausgangszustand abgeklungen sind.
• Besondere Patientengruppen: Keine Anpassung der Dosis bei älteren Patienten sowie leichter bis mäßiger Einschränkung der Leber- und Nierenfunktionsstörung nötig. Die Anwendung wird nicht bei schwerer Einschränkung der Leber- und Nierenfunktionsstörung empfohlen.

Nebenwirkungen

Zu den sehr häufigen Nebenwirkungen, die während einer Therapie mit Nirogacestat auftreten können, zählen:

• Diarrhö
• Übelkeit
• Stomatitis und Mundtrockenheit
• Ausschlag, trockene Haut und Pruritus
• Follikulitis und Alopezie
• Hypophosphatämie sowie Hypokaliämie
• Kopfschmerzen und Schwindelgefühl
• Proteinurie sowie Glykosurie
• Eosinophilie
• Erhöhte Werte der ALT und AST
• Ovarialfunktionsstörung (häufig reversibel nach Therapieende)
• Husten, Infektionen der oberen Atemwege, Dyspnoe sowie grippeähnliche Erkrankungen
• Epistaxis
• Ermüdung

Häufige Nebenwirkungen, die potenziell unter Nirogacestat auftreten können, umfassen:

• Hidradenitis
• Basalzellkarzinom sowie Plattenepithelkarzinom
• Nierentubuluserkrankungen
• Knochenfrakturen

Wechselwirkungen

Folgende Wechselwirkungen sind bei der Anwendung von Nirogacestat zu beachten:

• CYP3A4-Inhibitoren: Nirogacestat wird über CYP3A4 abgebaut. Starke oder mittelstarke CYP3A4-Hemmer (z. B. Itraconazol, Ketoconazol, Clarithromycin, Erythromycin, Fluconazol) können die Wirkstoffkonzentration deutlich erhöhen. Kombination möglichst vermeiden; falls unvermeidbar, Therapie mit Nirogacestat unterbrechen.
• Grapefruit: Grapefruit und Grapefruitsaft enthalten CYP3A4-Hemmer und können die Wirkstoffspiegel erhöhen. Verzehr während der Therapie vermeiden.
• CYP3A4-Induktoren: Starke oder mittelstarke Induktoren (z. B. Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital, Johanniskraut, Efavirenz, Etravirin) können die Wirkung von Nirogacestat abschwächen. Kombination meiden; wenn möglich, alternative Wirkstoffe wählen.
• Säuresenkende Arzneimittel: Protonenpumpenhemmer, H2-Blocker und Antazida können die Aufnahme verringern. Kombination ist nicht empfohlen, bei unvermeidbarer gleichzeitiger Einnahme sollte ein zeitlicher Abstand von mindestens 2 Stunden vor oder nach der Einnahme eingehalten werden.
• CYP3A4-Substrate mit engem therapeutischem Bereich: Nirogacestat kann die Spiegel von Substanzen wie Cyclosporin, Tacrolimus, Digitoxin, Warfarin oder Carbamazepin beeinflussen. Gleichzeitige Anwendung vermeiden.
• Hormonelle Kontrazeptiva: Einfluss auf die Wirksamkeit hormoneller Verhütungsmittel ist nicht geklärt. Frauen im gebärfähigen Alter sollten eine hochwirksame Empfängnisverhütung anwenden.
• Weitere CYP-Enzyme: Nirogacestat kann CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 und CYP2B6 anregen und so die Wirkung von Substraten dieser Enzyme verringern. Bei gleichzeitiger Gabe Wirksamkeit überwachen und ggf. Dosis der Begleitmedikation anpassen.
• P-gp-Substrate: Keine klinisch relevante Hemmung des P-Glykoproteins festgestellt (z. B. bei Dabigatran).

Kontraindikationen

Die Anwendung von Nirogacestat ist kontraindiziert bei:

• Überempfindlichkeit oder Allergie gegen den Wirkstoff
• Schwangerschaft

Zudem ist Nirogacestat nicht zu verwenden während der Stillzeit sowie bei gebärfähigen Frauen, die keine wirksame Empfängnisverhütung anwenden.

Schwangerschaft

Nirogacestat kann bei Anwendung in der Schwangerschaft den Fötus schädigen. Das Arzneimittel ist deshalb bei Schwangeren kontraindiziert. Vor Therapiebeginn ist bei Frauen im gebärfähigen Alter ein negativer Schwangerschaftstest erforderlich. Bei Amenorrhö kann ein Test während der Behandlung sinnvoll sein. Patientinnen müssen über das potenzielle Risiko für den Fötus informiert werden. Wird eine Frau während der Therapie schwanger, ist die Behandlung sofort zu beenden.

Stillzeit

Aufgrund des Risikos schwerwiegender Nebenwirkungen bei gestillten Kindern dürfen Frauen während der Behandlung mit Nirogacestat und bis eine Woche nach der letzten Dosis nicht stillen.

Verkehrstüchtigkeit

Nirogacestat hat keinen oder nur einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Da jedoch Müdigkeit und Schwindel auftreten können, sollten betroffene Patienten beim Fahren oder Arbeiten mit Maschinen vorsichtig sein.

Anwendungshinweise

Folgende Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen sind bei der Anwendung von Nirogacestat zu beachten:

• Diarrhö: Bei anhaltender Diarrhö trotz Behandlung Therapie unterbrechen, bis die Beschwerden abgeklungen sind. Danach Wiederaufnahme mit reduzierter Dosis (100 mg zweimal täglich).
• Hautreaktionen: Ausschlag, Follikulitis und Hidradenitis können auftreten. Patienten sollten während der gesamten Behandlung überwacht und bei Bedarf behandelt werden. Bei schweren Hautreaktionen Therapie pausieren und nach Besserung mit reduzierter Dosis fortsetzen.
• Funktionsstörung der Eierstöcke: Sehr häufig bei gebärfähigen Frauen beobachtet. Kann hormonelle Veränderungen und Symptome eines Östrogenmangels (z. B. Hitzewallungen, Zyklusveränderungen) auslösen. Patientinnen vor Therapiebeginn über mögliche Fertilitätsbeeinträchtigung aufklären und während der Behandlung überwachen.
• Elektrolytanomalien: Hypophosphatämie und Hypokaliämie wurden berichtet. Regelmäßige Kontrolle der Elektrolytwerte erforderlich. Bei schwerem und anhaltendem Mangel Therapie unterbrechen und nach Normalisierung mit reduzierter Dosis fortsetzen.
• Leberwerterhöhungen: Anstieg von ALT und AST möglich. Leberwerte regelmäßig kontrollieren. Bei Werten ≥ 3–5 x ULN die Therapie pausieren, bei Werten > 5 x ULN dauerhaft absetzen.
• Nichtmelanozytärer Hautkrebs: Fälle von Basalzell- und Plattenepithelkarzinomen wurden beobachtet. Hautuntersuchungen vor Beginn und regelmäßig während der Therapie durchführen. Behandlung kann in der Regel fortgesetzt werden.
• Embryofetale Toxizität: Nirogacestat kann dem Fötus schaden. Frauen im gebärfähigen Alter benötigen vor Therapiebeginn einen negativen Schwangerschaftstest und müssen während der Behandlung sowie 1 Woche danach zuverlässig verhüten. Männer mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter sollen ebenfalls während der Therapie und 1 Woche nach Therapieende eine sichere Empfängnisverhütung anwenden.

Alternativen

Derzeit ist Nirogacestat das einzige zugelassene systemische Arzneimittel, das über Hemmung der Gamma-Sekretase den Notch-Signalweg blockiert und zur gezielten Therapie des Desmoidtumors eingesetzt wird.

Wirkstoff-Informationen

Molare Masse: 489.66 g·mol^-1