Odronextamab

Anwendung

Odronextamab ist indiziert als Monotherapie zur Behandlung:

• von erwachsenen Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem follikulärem Lymphom (r/r FL) mindestens zwei vorangegangenen systemischen Therapien.
• von erwachsenen Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem diffus großzelligem B-Zell-Lymphom (r/r DLBCL) nach zwei oder mehr systemischen Therapielinien.

Anwendungsart

Odronextamab wird nach vorheriger Verdünnung als intravenöse Infusion verabreicht. Im ersten Zyklus beträgt die Infusionsdauer vier Stunden. Bei guter Verträglichkeit kann ab Zyklus 2 auf eine einstündige Infusion umgestellt werden. Die Anwendung erfolgt über eine geeignete Infusionsleitung mit PES-Filter (0,2 μm oder 5 μm). Eine Bolus- oder Stoßinjektion sollte dringend vermieden werden. Die aseptische Verdünnung und Begleitmedikation richten sich nach den Angaben der Fachinformation.

Wirkmechanismus

Odronextamab ist ein bispezifischer, humaner IgG4-Antikörper, der gleichzeitig an CD20 auf B-Zellen und an CD3 auf T-Zellen bindet. Durch diese doppelte Bindung wird eine Immun-Synapse zwischen T-Zelle und CD20-exprimierender Zielzelle gebildet. Dies aktiviert zytotoxische T-Zellen und löst eine gerichtete Immunantwort gegen maligne B-Zellen aus.

Pharmakokinetik

Resorption

• Während der initialen Dosissteigerung zeigt das Pharmakokinetik-Profil eine konzentrations- und zeitabhängige Verteilung.
• Ab einer Dosis von ≥80 mg geht das Verhalten in ein lineares, dosisproportionales Profil im Steady State über.
• Cmax bei 80 mg Odronextamab wöchentlich (Median, Woche 12, Zyklus 4, Tag 15): 44,7 mg/l
• Cmax bei 160 mg Odronextamab alle 2 Wochen (Median, Steady State, Woche 24 – 26): 67,9 mg/l
• Cmax bei 160 mg Odronextamab wöchentlich (Median, Woche 12, Zyklus 4, Tag 15): 98,2 mg/l
• Cmax bei 320 mg Odronextamab alle 2 Wochen (Median, Steady State, Woche 24 – 26): 147 mg/l

Verteilung

• Das mittlere Verteilungsvolumen im Steady State beträgt 9,34 Liter (Variationskoeffizient 48,5%).

Metabolismus

• Odronextamab wird, wie andere monoklonale Antikörper, über proteolytische katabole Wege abgebaut.
• Dabei erfolgt der Abbau zu kleinen Peptiden und Aminosäuren, ohne Beteiligung von Cytochrom-P450-Enzymen.

Elimination

• Die Clearance erfolgt über zwei parallele Mechanismen. Ein lineares, nicht sättigbares kataboles Eliminationssystem sowie ein nicht-linearer, sättigbarer, zielspezifischer Abbauweg.
• Bei niedrigen Dosen ist die Clearance höher, da der zielgerichtete, nicht-lineare Abbau dominiert.
• Nach Verabreichung der letzten Dosis von 160 mg einmal alle 2 Wochen im Steady State dauerte es 19 Wochen, bis die untere Bestimmungsgrenze (lower limit of quantification, LLOQ, 0,00313 mg/l) erreicht wurde.
• Nach Verabreichung der letzten Dosis von 320 mg einmal alle 2 Wochen im Steady State dauerte es 24 Wochen, bis die LLOQ (0,00313 mg/l) erreicht wurde.

Dosierung

Odronextamab wird ausschließlich unter ärztlicher Aufsicht in spezialisierten Zentren verabreicht, die für die Behandlung onkologischer Patienten und das Management schwerer Nebenwirkungen – insbesondere des Zytokin-Freisetzungssyndroms (CRS) – qualifiziert sind. Eine Notfallmedikation mit Tocilizumab für den Fall eines CRS muss insbesondere in Zyklus 1 vor Behandlungsbeginn verfügbar sein.

Allgemeine Hinweise

• Die Behandlung beginnt mit einer schrittweisen Dosissteigerung (Step-up-Dosierung) im ersten Zyklus.
• Odronextamab wird als intravenöse Infusion verabreicht, initial über 4 Stunden. Ab Zyklus 2 kann bei guter Verträglichkeit die Infusionsdauer ab Tag 8 auf 1 Stunde verkürzt werden.
• Die nächste Dosis darf nur verabreicht werden, wenn die vorherige gut vertragen wurde.
• Prämedikationen und Postmedikationen (Dexamethason, Diphenhydramin, Paracetamol) zur Vermeidung von CRS und infusionsbedingten Reaktionen sind verpflichtend. Die genauen Informationen zur Begleitmedikation können den Fachinformationen entnommen werden.
• Vor Behandlungsbeginn ist eine ausreichende Hydratation sicherzustellen.
• Die Behandlung wird fortgeführt, bis es zu einem Fortschreiten der Erkrankung oder zu inakzeptablen Nebenwirkungen kommt.

Dosisregime bei rezidiviertem oder refraktärem follikulärem Lymphom (r/r FL)

Zyklus 1 (Step-up)

• Tag 1: 0,2 mg
• Tag 2: 0,5 mg
• Tag 8 und 9: jeweils 2 mg
• Tag 15 und 16: jeweils 10 mg

Zyklen 2–4

• Tag 1, 8 und 15: jeweils 80 mg

Erhaltungstherapie

• Ab Woche 1 nach Zyklus 4: 160 mg alle 2 Wochen
• Bei anhaltendem vollständigem Ansprechen über 9 Monate: 160 mg alle 4 Wochen

Dosisregime bei rezidiviertem oder refraktärem diffus großzelligem B-Zell-Lymphom (r/r DLBCL)

Zyklus 1 (Step-up)

• Tag 1: 0,2 mg
• Tag 2: 0,5 mg
• Tag 8 und 9: jeweils 2 mg
• Tag 15 und 16: jeweils 10 mg

Zyklen 2–4

• Tag 1, 8 und 15: jeweils 160 mg

Erhaltungstherapie

• Ab Woche 1 nach Zyklus 4: 320 mg alle 2 Wochen
• Bei anhaltendem vollständigem Ansprechen über 9 Monate: 320 mg alle 4 Wochen

Besonderheiten bei Nebenwirkungen und Dosisverzögerung

• Für den Umgang mit CRS, neurologischen Nebenwirkungen (einschließlich ICANS) und Dosisunterbrechungen sind spezifische Empfehlungen in den Fachinformationen hinterlegt.
• Bei Auftreten eines CRS ist Odronextamab bis zum Abklingen der Symptome zu pausieren; bei erneuter Gabe sind engmaschige Kontrollen und gegebenenfalls erneute Prämedikation erforderlich.

Nebenwirkungen

Zu den sehr häufigen Nebenwirkungen, die während einer Therapie mit Odronextamab auftreten können, zählen:

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

• COVID-19-Infektion
• Pneumonie
• Zytomegalievirus-Infektion
• Infektion der oberen Atemwege
• Herpesvirus-Infektion
• Harnwegsinfektion

Erkrankungen des Blutes und Lymphsystems

• Anämie
• Neutropenie
• Thrombozytopenie
• Leukopenie
• Lymphopenie

Erkrankungen des Immunsystems

• Zytokin-Freisetzungssyndrom

Stoffwechsel- und Ernährungserkrankungen

• Hypokaliämie
• Appetit vermindert
• Hyperglykämie
• Hyponatriämie
• Hypophosphatämie

Psychiatrische Erkrankungen

• Schlaflosigkeit

Erkrankungen des Nervensystems

• Kopfschmerzen

Herz-Kreislauf-Erkrankungen

• Hypotonie

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

• Husten
• Dyspnoe

Gastrointestinale Erkrankungen

• Diarrhö
• Übelkeit
• Abdominalschmerzen
• Obstipation
• Erbrechen

Erkrankungen der Haut

• Ausschlag

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

• Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

• Fieber
• Fatigue/Ermüdung
• Ödem

Untersuchungen

• Alaninaminotransferase erhöht
• Aspartataminotransferase erhöht

Detaillierte Angaben sind der Fachinformation zu entnehmen.

Wechselwirkungen

Für Odronextamab liegen keine spezifischen Wechselwirkungsstudien vor. Ein Zytokinanstieg zu Therapiebeginn kann die CYP450-Aktivität vorübergehend vermindern und so den Spiegel eng wirksamer Substrate wie Warfarin, Ciclosporin oder Theophyllin beeinflussen. Eine engmaschige Überwachung wird empfohlen.

Kontraindikationen

Die Anwendung von Odronextamab ist generell kontraindiziert bei:

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff

Schwangerschaft

Für Odronextamab liegen keine Erfahrungen in der Schwangerschaft vor. Da der Antikörper die Plazenta passieren kann, besteht ein Risiko für fetale Schäden, etwa eine B-Zell-Lymphozytopenie. Die Anwendung wird in der Schwangerschaft und ohne adäquate Kontrazeption nicht empfohlen.

Stillzeit

Da keine Daten zum Übergang von Odronextamab in die Muttermilch oder zu möglichen Auswirkungen auf gestillte Säuglinge vorliegen, kann ein Risiko für das Kind nicht ausgeschlossen werden. Da humanes IgG in die Muttermilch übergehen kann, sollten Patientinnen während der Behandlung und mindestens sechs Monate nach der letzten Dosis nicht stillen.

Verkehrstüchtigkeit

Odronextamab kann die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen beeinträchtigen. Kommt es im Rahmen der Behandlung zu einem Zytokin-Freisetzungssyndrom oder zu anderen Nebenwirkungen mit Beeinträchtigung des Bewusstseins, sollten Patienten ärztlich untersucht und angewiesen werden, bis zum vollständigen Abklingen der Symptome kein Fahrzeug zu führen und keine potenziell gefährlichen Maschinen zu bedienen.

Anwendungshinweise

Bei der Anwendung von Odronextamab sind folgende Warnhinweise zu beachten:

Zytokin-Freisetzungssyndrom (CRS)

Odronextamab kann ein schweres oder lebensbedrohliches CRS verursachen. Typische Symptome sind Fieber, niedriger Blutdruck, Sauerstoffmangel, beschleunigter Herzschlag, Atemnot, Schüttelfrost und Kopfschmerzen. CRS tritt meist im ersten Behandlungszyklus auf.

• Eine schrittweise Dosissteigerung und die Gabe von Prämedikationen sind verpflichtend
• Patienten müssen nach der Gabe mindestens 24 Stunden lang engmaschig überwacht werden
• Bei Anzeichen eines CRS sollte unverzüglich eine Hospitalisierung geprüft und die Behandlung je nach Schweregrad ausgesetzt oder beendet werden

Infusionsbedingte Reaktionen (IRR)

IRR können klinisch nicht immer vom CRS unterschieden werden. Bei Auftreten sind je nach Ausprägung die Infusion zu pausieren, zu verlangsamen oder abzubrechen.

Schwere Infektionen

Odronextamab kann schwerwiegende, potenziell tödliche Infektionen auslösen.

• Vor und während der Behandlung ist auf bakterielle, virale und Pilzinfektionen zu achten
• Bei aktiven Infektionen darf keine Behandlung erfolgen
• Prophylaxen (z. B. gegen Pneumocystis jirovecii oder Herpesviren) werden empfohlen
• Eine IVIG-Gabe kann bei bestimmten Patienten erwogen werden
• Bei febriler Neutropenie sind sofortige supportive Maßnahmen einzuleiten

Neurologische Toxizität

Nach Gabe von Odronextamab können neurologische Nebenwirkungen wie ICANS, Aphasie oder Enzephalopathie auftreten.

• Regelmäßige neurologische Kontrolle ist erforderlich
• Bei Symptomen muss die Behandlung unterbrochen oder abgesetzt werden

Tumorlysesyndrom (TLS)

TLS kann bei Patienten mit hoher Tumorlast oder Nierenfunktionsstörungen auftreten.

• Prophylaxe durch ausreichende Flüssigkeitszufuhr und Urat-senkende Medikamente ist erforderlich
• Überwachung der Blutchemie ist obligat

Pneumonitis/Interstitielle Lungenerkrankung (ILD)

In seltenen Fällen kann eine lebensbedrohliche Pneumonitis oder ILD auftreten.

• Bei unklaren Atemwegssymptomen ohne infektiösen Erreger ist eine ILD in Betracht zu ziehen

Patientenkarte

Patienten erhalten eine Karte mit Warnhinweisen zu CRS und neurologischer Toxizität. Sie müssen angewiesen werden, diese jederzeit mitzuführen und bei medizinischen Kontakten vorzuzeigen.

Impfungen

Lebend- oder attenuierte Impfstoffe dürfen während und unmittelbar nach der Therapie nicht verabreicht werden. Es liegen keine Studien zur gleichzeitigen Anwendung vor.

Alternativen

Bei Rezidiv und Refraktärität kommt als Alternative zu Odronextamab die CAR-T-Zell-Therapie in Betracht. Dabei handelt es sich um eine zelluläre Immuntherapie, bei der patienteneigene T-Zellen genetisch so modifiziert werden, dass sie einen chimären Antigenrezeptor (CAR) tragen. Dieser ermöglicht es den veränderten T-Zellen, gezielt Zellen mit spezifischen Oberflächenantigenen wie CD19 oder CD20 zu erkennen und zu eliminieren. Die Therapie zeigt insbesondere bei refraktären B-Zell-Lymphomen hohe Ansprechraten.