Onasemnogen abeparvovec

Anwendung

Indikationen

Onasemnogen abeparvovec wird für folgende Anwendungsgebiete eingesetzt, jeweils bei Patienten mit 5q-assoziierter spinaler Muskelatrophie (SMA) und einer biallelischen Mutation im SMN1-Gen:

Als intravenöse Infusion (Zolgensma)

• bei klinisch diagnostizierter Typ-1-SMA oder
• bei bis zu drei Kopien des SMN2-Gens

Als intrathekale Injektion (Itvisma)

• bei Patienten ab zwei Jahren

Anwendungsart

Onasemnogen abeparvovec ist in zwei Darreichungsformen erhältlich: als Infusionslösung zur intravenösen Anwendung und als Injektionslösung zur intrathekalen Anwendung. Die Behandlung sollte in klinischen Zentren erfolgen und von einem Arzt überwacht werden, der über Erfahrung in der Therapie von Patienten mit SMA verfügt.

• Intravenöse Infusion: Die Verabreichung erfolgt mit einer Spritzenpumpe als einzelne intravenöse Infusion langsam über einen Zeitraum von 60 Minuten. Eine schnelle Infusion oder Bolusgabe ist nicht zulässig. Das Anlegen eines zweiten (Sicherungs-)Katheters wird empfohlen; nach Abschluss der Infusion wird die Leitung mit Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/ml (0,9 %) gespült.
• Intrathekale Injektion: Die Verabreichung erfolgt mittels Lumbalpunktion durch medizinisches Fachpersonal mit entsprechender Erfahrung. Vor der Injektion werden 3 ml Zerebrospinalflüssigkeit entnommen, anschließend wird die Einzeldosis als intrathekale Bolusinjektion über ungefähr eine bis zwei Minuten verabreicht. Je nach klinischem Zustand des Patienten sollten eine Sedierung und bildgebende Verfahren zur Unterstützung der Injektion in Betracht gezogen werden; nach der Injektion wird die Trendelenburg-Lagerung empfohlen.

Wirkmechanismus

Onasemnogen abeparvovec ist ein Gentherapeutikum, das die monogenetische Grundursache der SMA behandelt: den Funktionsverlust des Survival-Motoneuron-Gens (SMN1). Der Wirkstoff besteht aus einem nicht replizierenden rekombinanten AAV9-Vektor, der die cDNA des humanen SMN-Gens unter der Kontrolle eines konstitutiven Promotors (Hybrid aus Cytomegalievirus-Enhancer und Hühner-Beta-Aktin-Promotor) enthält.

Das Transgen wird als selbst-komplementäres doppelsträngiges Molekül in die Zielzellen eingebracht und liegt dort als episomale DNA im Zellkern vor. In postmitotischen Zellen wird es stabil und anhaltend exprimiert. Durch die so bereitgestellte alternative Quelle der SMN-Proteinexpression in den Motoneuronen wird erwartet, dass das Überleben und die Funktion der transduzierten Motoneuronen gefördert werden.

Pharmakokinetik

Resorption

• Klassische pharmakokinetische Studien wurden mit Onasemnogen abeparvovec nicht durchgeführt; das Gentherapeutikum wird direkt intravenös oder intrathekal verabreicht

Verteilung

• Nach intravenöser Infusion fanden sich in Biodistributionsanalysen die höchsten Konzentrationen an Vektor-DNA in der Leber; Vektor-DNA wurde außerdem unter anderem in Milz, Herz, Pankreas, Skelettmuskeln, peripheren Nerven, Niere, Lunge, Darm, Rückenmark, Gehirn und Thymus nachgewiesen
• Die Immunfärbung zeigte eine generalisierte SMN-Proteinexpression in spinalen Motoneuronen, Neuronen und Gliazellen des Gehirns sowie in Herz, Leber und Skelettmuskeln
• Nach intrathekaler Verabreichung bei nicht-menschlichen Primaten wurde der Vektor weit verteilt, mit den höchsten Vektor-DNA-Konzentrationen in der Leber, gefolgt von Dorsalwurzelganglien und Rückenmark

Elimination

• Die Ausscheidung (Freisetzung, Shedding) des Vektors erfolgt vorwiegend über die Fäzes
• Nach intravenöser Infusion wurde die höchste Ausscheidung innerhalb von sieben Tagen (Fäzes) beziehungsweise zwei Tagen (Speichel, Urin, Nasensekret) beobachtet; der größte Teil des Vektors war innerhalb von 30 Tagen entfernt
• Nach intrathekaler Injektion werden über 90 % der Vektor-DNA innerhalb von zwei Wochen ausgeschieden; die maximale Ausscheidungskonzentration in den Fäzes war ca. 70-fach niedriger als nach intravenöser Verabreichung

Besondere Hinweise

• Bei Patienten im Alter von sechs Monaten bis unter zwei Jahren erhöht sich das Liquorvolumen um das 1,0- bis 1,6-Fache; vor diesem Hintergrund kann die Exposition im Liquor nach intrathekaler Injektion in dieser Altersgruppe um das bis zu 1,6-Fache höher sein als bei Patienten ab zwei Jahren
• Die Sicherheit und Wirksamkeit bei eingeschränkter Nierenfunktion ist nicht erwiesen; bei eingeschränkter Leberfunktion sollte die Behandlung sorgfältig abgewogen werden. Eine Dosisanpassung sollte nicht in Betracht gezogen werden.

Dosierung

Onasemnogen abeparvovec wird nur einmal als Einzeldosis verabreicht.

• Intravenöse Infusion: nominal 1,1 × 10¹⁴ Vektorgenome (vg) pro kg Körpergewicht; das Gesamtvolumen wird anhand des Körpergewichts bestimmt (Dosiertabelle der Fachinformation für 2,6 kg bis 21,0 kg)
• Intrathekale Injektion: fixe Einzeldosis von 1,2 × 10¹⁴ vg (3 ml), unabhängig vom Körpergewicht, für Patienten ab zwei Jahren
• Immunmodulatorisches Therapieregime: Beginnend 24 Stunden vor der Verabreichung erhalten die Patienten Prednisolon oral 1 mg/kg/Tag (oder ein Äquivalent), fortgeführt über 30 Tage (einschließlich des Tags der Verabreichung). Anschließend wird das Corticosteroid bei unauffälligen Befunden über mindestens 28 Tage schrittweise ausgeschlichen; bei abweichenden Leberwerten wird die volle Dosis fortgeführt, bis AST und ALT unter dem Zweifachen der Normobergrenze liegen und die übrigen Befunde normalisiert sind. Bei unzureichendem Ansprechen sollte umgehend ein Gastroenterologe oder Hepatologe konsultiert und eine Anpassung des Regimes erwogen werden; die Fachinformation der intravenösen Infusion nennt hierfür einen pädiatrischen Gastroenterologen oder Hepatologen.
• Ausgangs-Laboruntersuchungen: Vor der Verabreichung sind unter anderem eine AAV9-Antikörpertestung, Leberfunktionswerte (ALT, AST, Gesamtbilirubin), Kreatinin und ein großes Blutbild einschließlich Thrombozytenzahl erforderlich; vor der intravenösen Infusion zusätzlich Albumin, Prothrombinzeit, PTT, INR und Troponin-I.
  Für die intravenöse Infusion liegen nur begrenzte Erfahrungen bei Patienten ab zwei Jahren oder über 13,5 kg Körpergewicht vor. Für die intrathekale Injektion ist die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern unter zwei Jahren nicht erwiesen; Daten bei Erwachsenen ab 18 Jahren liegen nicht vor.

Nebenwirkungen

Das Nebenwirkungsprofil unterscheidet sich je nach Art der Anwendung.

Nach intravenöser Infusion waren die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen erhöhte Leberenzyme (24,2 %), Lebertoxizität (9,1 %), Erbrechen (8,1 %), Thrombozytopenie (6,1 %), erhöhtes Troponin (5,1 %) und Fieber (5,1 %).

• Sehr häufig: Leberenzyme erhöht
• Häufig: Thrombozytopenie, Erbrechen, Lebertoxizität, Fieber, Troponin erhöht
• Gelegentlich: thrombotische Mikroangiopathie, akutes Leberversagen (einschließlich Fällen mit tödlichem Ausgang), infusionsbedingte Reaktionen
• Selten: anaphylaktische Reaktionen

Nach intrathekaler Injektion waren die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen Infektionen der oberen Atemwege (41,7 %), Fieber (36,2 %), Erbrechen (28,3 %), Kopfschmerzen (13,4 %) und erhöhte Leberenzyme (9,4 %).

• Sehr häufig: Infektion der oberen Atemwege, Erbrechen, Fieber, Kopfschmerzen (im Zusammenhang mit der Lumbalpunktion)
• Häufig: Thrombozytopenie, Schwindelgefühl (im Zusammenhang mit der Lumbalpunktion), periphere sensorische Neuropathie, Hypoästhesie, Parästhesie, Leberenzyme erhöht

Erhöhungen der Serum-Aminotransferasen bildeten sich in den klinischen Studien unter Prednisolon-Behandlung gewöhnlich zurück; die Patienten erholten sich ohne klinische Folgen. Vorübergehend verminderte Thrombozytenzahlen traten typischerweise innerhalb der ersten Woche nach der Verabreichung auf.

Wechselwirkungen

• Wechselwirkungsstudien: Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.
• Impfungen: Der Impfplan des Patienten sollte, wenn möglich, an die begleitende Corticosteroid-Gabe vor und nach der Verabreichung angepasst werden. Lebendimpfstoffe wie Masern-Mumps-Röteln und Varizellen sollten bei Patienten unter einer immunsuppressiven Steroiddosis (mindestens zwei Wochen tägliche Gabe von 20 mg oder 2 mg/kg Körpergewicht Prednisolon beziehungsweise Prednison oder Äquivalent) nicht angewendet werden. Eine saisonale Prophylaxe gegen das Respiratorische Synzytial-Virus (RSV) wird empfohlen.
• Hepatotoxische Arzneimittel (intravenöse Infusion): Zur Anwendung bei Patienten, die hepatotoxische Arzneimittel erhalten oder hepatotoxische Substanzen verwenden, liegen laut Fachinformation der intravenösen Infusion nur begrenzte Erfahrungen vor.
• Andere SMA-Therapien (intravenöse Infusion): Zur begleitenden Anwendung von 5q-SMA-zielgerichteten Arzneimitteln liegen laut Fachinformation der intravenösen Infusion nur begrenzte Erfahrungen vor.

Kontraindikationen

Onasemnogen abeparvovec darf nicht angewendet werden bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.

Schwangerschaft

Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Onasemnogen abeparvovec bei Schwangeren vor. Die im Rahmen der Zulassung der intrathekalen Injektion herangezogenen tierexperimentellen Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität; zur intravenösen Infusion wurden keine tierexperimentellen Fertilitäts- oder Reproduktionsstudien durchgeführt. Es ist nicht bekannt, ob Onasemnogen abeparvovec auf den Fötus übertragen werden könnte. Frauen, die schwanger sind oder schwanger werden möchten, sollten daher nur nach einer gründlichen Nutzen-Risiko-Bewertung behandelt werden.

Stillzeit

Es liegen keine Daten über das Vorhandensein von Onasemnogen abeparvovec in der Muttermilch, die Auswirkungen auf den gestillten Säugling oder die Milchproduktion vor. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist; dabei sind sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Verkehrstüchtigkeit

Nach intravenöser Infusion hat Onasemnogen abeparvovec keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Die intrathekale Injektion hat einen geringen Einfluss: Patienten, bei denen Schwindel auftritt, sollten das Führen von Fahrzeugen und das Bedienen von Maschinen vermeiden.

Anwendungshinweise

• Lebertoxizität: Die immunvermittelte Lebertoxizität zeigt sich meist durch erhöhte ALT- und/oder AST-Werte. Nach intravenöser Infusion wurden schwere Leberschädigungen bis hin zu tödlichem Leberversagen berichtet, typischerweise innerhalb von zwei Monaten und trotz Corticosteroid-Gabe. Die Leberfunktion ist vor der Gabe und mindestens drei Monate danach engmaschig zu überwachen. Bei vorbestehender Leberfunktionsstörung oder akuter Virusinfektion kann das Risiko erhöht sein.
• Thrombozytopenie: Die Thrombozytenzahl sollte vor der Verabreichung ermittelt und danach regelmäßig überwacht werden, bis sie auf den Ausgangswert zurückgeht: im ersten Monat mindestens wöchentlich, nach intravenöser Infusion zusätzlich sorgfältig innerhalb der ersten drei Wochen sowie im zweiten und dritten Monat alle zwei Wochen. Nach intravenöser Infusion wurden nach Markteinführung Fälle mit Thrombozytenzahlen unter 25 × 10⁹/l innerhalb von drei Wochen nach der Anwendung berichtet.
• Thrombotische Mikroangiopathie (TMA): Nach intravenöser Infusion wurden Fälle von TMA (gekennzeichnet durch Thrombozytopenie, mikroangiopathische hämolytische Anämie und akute Nierenschädigung) berichtet, im Allgemeinen innerhalb der ersten zwei Wochen; auch tödliche Verläufe sind beschrieben. Eine simultane Aktivierung des Immunsystems (Infektionen, Impfungen) kann dazu beitragen. Bei Anzeichen wie Hypertonie, vermehrten Blutergüssen, Krampfanfällen oder verminderter Urinausscheidung in Verbindung mit einer Thrombozytopenie ist unverzüglich abzuklären und ein Spezialist hinzuzuziehen.
• Erhöhte Troponin-I-Werte: Nach intravenöser Infusion wurden Erhöhungen der kardialen Troponin-I-Spiegel bis 0,2 µg/l beobachtet, die auf eine mögliche Schädigung des Myokardgewebes hinweisen können. Die Troponin-I-Spiegel sollen vor der Infusion ermittelt und wie klinisch angezeigt überwachen werden.
• Periphere sensorische Neuropathie: Nach intrathekaler Injektion sind Fälle von peripherer sensorischer Neuropathie aufgetreten (Taubheitsgefühl, Kribbeln, Prickeln oder Schmerzen in Armen, Händen, Beinen und/oder Füßen), mit Symptombeginn etwa drei Wochen nach der Injektion. Symptome können eine zusätzliche Behandlung erfordern und fortbestehen. Patienten und Betreuungspersonen sollen informiert und angewiesen werden, den behandelnden Arzt beim Auftreten unverzüglich zu informieren.
• Systemische Immunantwort und Infektionen: Die Patienten sollen vor der Verabreichung einen klinisch stabilen allgemeinen Gesundheitszustand aufweisen (Hydratations- und Ernährungszustand, keine Infektion). Bei akuten oder chronisch unkontrollierten Infektionen ist die Behandlung aufzuschieben, bis die Infektion abgeklungen und der Patient klinisch stabil ist.
• Vorbestehende AAV9-Immunität: Vor der Verabreichung ist der Anti-AAV9-Antikörpertiter mit einem validierten Test zu bestimmen. In den klinischen Studien mussten die Patienten einen Titer von maximal 1:50 aufweisen; die Sicherheit und Wirksamkeit bei höheren Titern ist nicht erwiesen.
• Fortgeschrittene SMA: Da die SMA zu einer fortschreitenden, irreversiblen Schädigung der Motoneuronen führt, hängt der Nutzen vom Schweregrad der Erkrankung zum Behandlungszeitpunkt ab. Bei Patienten mit intensiver Muskelschwäche und respiratorischer Insuffizienz, unter Dauerbeatmung oder mit Schluckunfähigkeit ist der Nutzen stark reduziert; für dauerhaft beatmete Patienten ohne Fähigkeit zu gedeihen ist das Nutzen-Risiko-Profil der intravenösen Infusion nicht bekannt, für dauerhaft beatmete oder schluckunfähige Patienten das der intrathekalen Injektion nicht erwiesen.
• Einmalige Anwendung: Patienten, die zuvor mit Onasemnogen abeparvovec behandelt wurden, sollten unabhängig von der Art der ersten Anwendung nicht mit der intrathekalen Injektion behandelt werden.
• Risiko der Tumorigenität: Es besteht ein theoretisches Risiko der Tumorigenität aufgrund einer möglichen Integration der AAV-Vektor-DNA in das Wirtsgenom. Bisher wurden keine Malignitäten im Zusammenhang mit der Behandlung berichtet.
• Freisetzung (Shedding): Der Vektor wird vorübergehend hauptsächlich über die Exkremente ausgeschieden. Pflegekräfte und Familien sollen mindestens einen Monat lang auf gute Handhygiene beim Kontakt mit Körperflüssigkeiten und Stuhl achten; Einwegwindeln können in doppelten Plastikbeuteln verschlossen über den Hausmüll entsorgt werden.
• Blut-, Organ-, Gewebe- und Zellspende: Behandelte Patienten sollen kein Blut, keine Organe, Gewebe oder Zellen für Transplantationen spenden.
• Zusätzliche Überwachung: Onasemnogen abeparvovec unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden.

Alternativen

Als mögliche Alternativen zu Onasemnogen abeparvovec kommen folgende Wirkstoffe infrage:

• Nusinersen – Antisense-Oligonukleotid zur intrathekalen Anwendung bei 5q-assoziierter spinaler Muskelatrophie
• Risdiplam – oraler SMN2-Splicing-Modifikator zur Behandlung der 5q-assoziierten spinalen Muskelatrophie