Onasemnogen abeparvovec

Anwendung

Onasemnogen Abeparvovec (Zolgensma) ist indiziert zur Behandlung von:

• Patienten mit 5q-assoziierter spinaler Muskelatrophie (SMA) mit einer biallelischen Mutation im SMN1-Gen und einer klinisch diagnostizierten Typ-1-SMA, oder
• Patienten mit 5q-assoziierter SMA mit einer biallelischen Mutation im SMN1-Gen und bis zu 3 Kopien des SMN2-Gens

Die SMA ist eine seltene, fortschreitende neuromuskuläre Erkrankung, die mit schweren Schädigungen der Muskelfunktionen einschließlich der Atmung einhergeht. Sie ist die häufigste Erbkrankheit mit Todesfolge im Säuglingsalter, von der rund 1 von 10.000 Neugeborenen betroffen ist. Unbehandelt führt die Erkrankung meist innerhalb weniger Jahre zum Tod.

Anwendungsart

Onasemnogen Abeparvovec ist zur intravenösen Anwendung bestimmt und sollte mit der Spritzenpumpe als einzelne intravenöse Infusion langsam über einen Zeitraum von etwa 60 Minuten verabreicht werden und darf nicht als schnelle intravenöse Infusion oder Bolus appliziert werden.

Wirkmechanismus

Bei Onasemnogen Abeparvovec handelt es sich um eine Gentherapie, die darauf abzielt, eine funktionsfähige Kopie des Survival-Motoneuron-Gens (SMN1) in die transduzierten Zellen einzubringen, um die monogenetische Grundursache der Erkrankung zu behandeln. Durch das Bereitstellen einer alternativen Quelle der SMN-Proteinexpression in Motoneuronen werden voraussichtlich das Überleben und die Funktion der transduzierten Motoneuronen gefördert.

Dosierung

Die Patienten erhalten eine Dosis von nominal 1,1 x 10¹⁴ vg/kg Onasemnogen Abeparvovec. Das Gesamtvolumen wird anhand des Patientenkörpergewichts bestimmt. Genaue Angaben können der Fachinformation entnommen werden.

Nebenwirkungen

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen nach der Anwendung von Onasemnogen Abeparvovec waren in klinischen Studien eine vorübergehende Erhöhung der Leber-Transaminasen (12,4%) und Erbrechen (8,2%).

Es gibt Berichte über zwei tödliche Fälle bei SMA-Patienten im Alter von 4 und 28 Monaten, die nach der Behandlung mit Onasemnogen Abeparvovec auftraten. Die Probleme begannen zunächst mit einem unauffälligen Anstieg der Leberenzyme kurz nach der Verabreichung der Therapie, was zunächst mit einer erhöhten Dosis von Prednisolon behandelt wurde. Symptome wie Erbrechen und allgemeine Schwäche traten auf, gefolgt von einem erneuten Anstieg der Leberenzyme einige Wochen nach der ersten Infusion und kurz nach dem Beginn der Reduzierung der Prednisolon-Dosis. Die Verschlechterung der Leberfunktion, die schnell zu einer hepatischen Enzephalopathie und Multiorganversagen führte, resultierte im Tod der Patienten etwa sechs bis sieben Wochen nach der Infusion, in einer Phase, in der die Dosis der Kortikosteroide reduziert wurde.

Wechselwirkungen

Für Onasemnogen Abeparvovec wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt. Allerdings sollte wenn möglich der Impfplan des Patienten an die begleitende Kortikosteroid-Gabe vor und nach der Infusion angepasst werden.

Kontraindikationen

Onasemnogen Abeparvovec darf nicht angewendet werden bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der genannten sonstigen Bestandteile des Arzneimittels.

Anwendungshinweise

Folgende Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen sind bei der Anwendung von Onasemnogen Abeparvovec zu beachten:

• Rückverfolgbarkeit: Die Bezeichnung und Chargennummer des Arzneimittels müssen klar dokumentiert werden, um die Rückverfolgbarkeit zu verbessern.
• Vorbestehende Immunität gegen AAV9: Vor der Behandlung sollte auf Anti-AAV9-Antikörper getestet werden, da eine natürliche Immunität die Wirksamkeit beeinflussen kann. Bei Antikörpertitern über 1:50 sind weitere Tests und Überlegungen erforderlich.
• Fortgeschrittene SMA: Der Nutzen von Onasemnogen Abeparvovec hängt vom Krankheitsstadium ab. Bei fortgeschrittener SMA mit intensiver Muskelschwäche oder respiratorischer Insuffizienz kann der Nutzen eingeschränkt sein.
• Immunogenität: Eine Immunreaktion gegen den AAV9-Vektor kann auftreten, einschließlich der Bildung von Antikörpern und einer T-Zell-vermittelten Immunantwort, was eine Anpassung des immunmodulatorischen Therapieregimes erfordern kann.
• Leberschädigung: Es besteht ein Risiko für erhöhte Transaminasewerte und schwere Leberschädigung. Die Leberfunktion sollte vor und nach der Infusion überwacht und mit systemischen Kortikosteroiden behandelt werden.
• Thrombozytopenie: Verminderte Thrombozytenzahlen wurden beobachtet. Die Thrombozytenzahl sollte vor und regelmäßig nach der Infusion überwacht werden.
• Erhöhter Troponin-I-Wert: Erhöhungen können auf eine Myokardschädigung hinweisen. Troponin-I-Spiegel sollten vor und nach der Infusion überwacht werden.
• Immunmodulatorisches Therapieregime: Sollte nicht bei aktiven Infektionen eingeleitet werden. Die Behandlung könnte die Immunantwort auf Infektionen beeinflussen, was zu schwereren Verläufen führen kann.
• Freisetzung (Shedding): Onasemnogen Abeparvovec kann vorübergehend über Exkremente freigesetzt werden. Angehörige und Pflegekräfte sollten entsprechende Vorsichtsmaßnahmen treffen und eine gute Handhygiene praktizieren.

Alternativen

Zu den wichtigsten Alternativen von Onasemnogen Abeparvovec gehören:

• Nusinersen (Spinraza): Ein Antisense-Oligonukleotid, das die SMN-Proteinproduktion durch Modifikation der Spleißvorgänge der SMN2-Prä-mRNA erhöht. Nusinersen wird direkt in den Liquorraum um das Rückenmark injiziert.
• Risdiplam (Evrysdi): Ein oral verabreichtes Medikament, das ebenfalls auf die SMN2-mRNA abzielt, um die Produktion des funktionalen SMN-Proteins zu erhöhen. Risdiplam verbessert das Spleißen der SMN2-mRNA, was zu einer erhöhten Menge an funktionalem SMN-Protein führt.