Palivizumab

Anwendung

Der monoklonale Antikörper Palivizumab (Synagis) ist indiziert zur Prävention der durch das Respiratory Syncytial Virus (RSV) hervorgerufenen schweren Erkrankungen der unteren Atemwege, die Krankenhausaufenthalte erforderlich machen, bei Kindern mit hohem Risiko für RSV-Erkrankungen:

• Kinder, die in der 35. Schwangerschaftswoche oder früher geboren wurden und zu Beginn der RSV-Saison jünger als 6 Monate sind
• Kinder unter 2 Jahren, die innerhalb der letzten 6 Monate wegen bronchopulmonaler Dysplasie behandelt wurden
• Kinder unter 2 Jahren mit hämodynamisch signifikanten angeborenen Herzfehlern

Anwendungsart

Palivizumab ist als gebrauchsfertige Injektionslösung (50 mg/0,5 mL, 100 mg/1 mL) zur intramuskulären Applikation erhältlich (vorzugsweise in die anterolaterale Seite des Oberschenkels). Injektionsvolumina von mehr als 1 mL sollten dabei als geteilte Dosen appliziert werden.

Auf Grund des Risikos einer Schädigung des Ischiasnervs sollte der M. glutaeus nicht routinemäßig als Injektionsstelle gewählt werden. Die Injektion sollte außerdem unter Einhaltung einer standardisierten aseptischen Technik appliziert werden.

Wirkmechanismus

Palivizumab ist ein humanisierter monoklonaler IgG1κ-Antikörper, was durch die Endung „zumab“ gekennzeichnet wird (95% human, 5% murin). Der Antikörper bindet an das A-Epitop des Fusionsproteins des Respiratory Syncytial Virus (RSV) und besitzt dadurch eine neutralisierende und fusionsinhibitorische Aktivität gegenüber den beiden RSV-Untertypen A und B. Folglich wird die Fusion des Virus mit der Zellmembran und die Infektion der Wirtszellen verhindert.

Resistenz

Palivizumab bindet an eine hochkonservierte Region der extrazellulären Domäne des reifen RSV-F-Proteins, die als Epitop II oder Epitop A bezeichnet wird und die Aminosäuren 262 bis 275 umfasst.
Bei einer Genotypen-Analyse 126 klinischer Isolate von 123 Kindern, bei denen die Immunprophylaxe versagt hatte, konnte gezeigt werden, dass alle RSV-Mutanten, die eine Resistenz gegen Palivizumab gezeigt hatten (n = 8), Änderungen der Aminosäuren in diesem Bereich des F-Proteins aufwiesen.

Bei diesen 8 klinischen RSV-Isolaten wurde mindestens eine der mit einer Palivizumab-Resistenz assoziierten Substitutionen, N262D, K272E/Q oder S275F/L, nachgewiesen (das ergibt eine mit Resistenzen assoziierte Mutationsrate von 6,3% bei diesen Patienten).

Für keine bekannten polymorphen oder nicht-polymorphen Variationen der Sequenz außerhalb des Epitops A des RSV-F-Proteins konnte gezeigt werden, dass sie zu gegen die Neutralisation durch Palivizumab resistenten RS-Viren führen.

Pharmakokinetik

Palivizumab-Pulver-Formulierung

Resorption

• Die nach den monatlichen intramuskulären Gaben von 15 mg Palivizumab/kg KG ermittelten mittleren Serumtalkonzentrationen lagen am 30. Tag bei ungefähr 40 μg/mL nach der ersten, bei ungefähr 60 μg/L nach der zweiten und bei ungefähr 70 μg/mL nach der dritten und vierten Injektion.
• In der Studie an Kindern mit angeborenen Herzfehlern wurden am 30. Tag nach der monatlichen intramuskulären Dosis von 15 mg/kg KG die Serumtalkonzentrationen ermittelt, wobei die gemessenen mittleren Werte nach der ersten Injektion bei 55 μg/mL und ungefähr 90 μg/mL nach der vierten Injektion lagen.
• In der Studie an Kindern mit angeborenen Herzfehlern lag die mittlere Serumkonzentration von Palivizumab bei den 139 Kindern der Palivizumab-Gruppe, die einen kardiopulmonalen Bypass hatten und von denen gepaarte Serumproben verfügbar waren, bei ungefähr 100 μg/mL präoperativ und sank postoperativ auf ungefähr 40 μg/mL.

Verteilung

• In klinischen Studien mit erwachsenen Probanden zeigte Palivizumab ein einem humanen IgG1-Antikörper ähnliches pharmakologisches Profil in Bezug auf das Verteilungsvolumen (Durchschnitt 57 mL/kg).

Metabolismus

• Antikörper werden primär über Proteolyse durch lysosomale Enzyme in der Leber zu kleinen Peptiden und Aminosäuren abgebaut.

Elimination

• In klinischen Studien mit erwachsenen Probanden zeigte Palivizumab ein einem humanen IgG1-Antikörper ähnliches pharmakologisches Profil in Bezug auf die Halbwertzeit (Durchschnitt 18 Tage).
• In Prophylaxe-Studien bei Frühgeborenen und Kindern mit bronchopulmonaler Dysplasie betrug die durchschnittliche Halbwertzeit von Palivizumab 20 Tage.

Palivizumab-gebrauchsfertige-Injektionslösung

• Pharmakokinetische Eigenschaften und Sicherheit von Palivizumab gebrauchsfertiger Injektionslösung und Pulver-Formulierung wurden nach intramuskulärer Gabe von 15 mg/kg KG in einer Cross-Over-Studie mit 153 frühgeborenen (in der 35. Schwangerschaftswoche oder früher)

Kleinkindern im Alter von bis zu 6 Monaten verglichen.

• Die Ergebnisse dieser Studie zeigten, dass die Palivizumab-Serumtalkonzentrationen der gebrauchsfertigen Lösung und die der Pulver-Formulierung ähnlich waren.
• Bioäquivalenz von gebrauchsfertiger Lösung und Pulver-Formulierung wurde gezeigt.

Dosierung

• Empfohlene Dosis: 15 mg Palivizumab/kg Körpergewicht KG (diese ist 1x im Monat während des Zeitraums eines erhöhten RSV-Infektionsrisikos in der Bevölkerung zu applizieren)
• Das in 1x monatlichen Intervallen zu applizierende Volumen (in mL) von Palivizumab beträgt [Gewicht des Patienten in kg] x 0,15.
• Wenn möglich, sollte die erste Dosis vor Beginn der RSV-Saison appliziert werden, die nachfolgenden Dosen monatlich während der RSV-Saison.
• Die Wirksamkeit von Palivizumab in anderen Dosierungen als 15 mg pro kg KG oder bei Applikation in anderen als monatlichen Intervallen während der RSV-Saison ist nicht belegt.
• Die meiste Erfahrung mit Palivizumab, einschließlich der klinischen Phase-III-Zulassungsstudie, wurde mit 5 Injektionen während einer Saison gesammelt (es stehen nur begrenzt Daten für mehr als 5 Dosen zur Verfügung).
• Folglich ist der Nutzen hinsichtlich des Schutzes über 5 Dosen hinaus nicht gesichert.
• Es wird empfohlen, dass Kinder, die Palivizumab erhalten und mit RSV ins Krankenhaus aufgenommen werden, für die Dauer der RSV-Saison weiterhin Palivizumab in monatlichen Abständen erhalten, um weitere Krankenhausaufenthalte zu vermeiden.
• Darüber hinaus wird empfohlen, dass Kindern, die einer Operation unter Anwendung eines kardiopulmonalen Bypasses unterzogen werden, eine 15 mg/kg KG Palivizumab-Injektion appliziert wird, sobald sie postoperativ stabil sind, um ausreichende Palivizumabserumspiegel zu gewährleisten.
• Während der restlichen RSV-Saison sollten die nachfolgenden Dosen bei Kindern mit nach wie vor bestehendem hohem Risiko, an einer RSV-Infektion zu erkranken, monatlich fortgesetzt werden.

Nebenwirkungen

Häufige Nebenwirkungen, die unter Palivizumab auftreten, umfassen:

• Fieber
• Hautausschlag
• Reaktionen an der Injektionsstelle
• Apnoe (nach Markteinführung identifiziert)

Die schwerwiegendsten Nebenwirkungen, die unter Palivizumab auftreten können, sind Anaphylaxie und andere akute Überempfindlichkeitsreaktionen.

Wechselwirkungen

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln durchgeführt. In der Phase-III-IMpact-RSV-Studie wurde bei Frühgeborenen und an bronchopulmonaler Dysplasie erkrankten Kindern eine ähnliche Anzahl an Patienten in der Placebo- und Palivizumab-Gruppe untersucht, die routinemäßig gegen Kinderkrankheiten oder Influenza
geimpft wurden bzw. Bronchodilatatoren oder Kortikosteroide erhielten. Hierbei wurde keine Zunahme der Nebenwirkungen beobachtet.

Da der monoklonale Antikörper Palivizumab für das RSV spezifisch ist, ist nicht damit zu rechnen, dass Palivizumab die Immunantwort auf Impfstoffe hemmt.

Palivizumab kann immunbasierte Tests zur RSV-Diagnostik, etwa solche, die auf einer Antigen-Detektion beruhen, stören.

Darüber hinaus hemmt Palivizumab in vitro die Virusreplikation und kann daher möglicherweise auch auf viralen Kulturen basierende Nachweisverfahren stören.

Palivizumab hat keine negativen Einflüsse auf Nachweisverfahren, die auf einer Reverse-Transkriptase-Polymerase-Kettenreaktion beruhen.

Die Störung eines Nachweisverfahrens könnte bei einem RSV-Test zu falsch-negativen Ergebnissen führen. Daher sollten die Ergebnisse diagnostischer Tests, wenn vorhanden, in Verbindung mit klinischen Befunden für medizinische Entscheidungen herangezogen werden.

Kontraindikationen

Palivizumab ist kontraindiziert bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder sonstige Bestandteile des Arzneimittels oder andere humanisierte monoklonale Antikörper.

Schwangerschaft

Palivizumab ist nicht zur Anwendung bei Erwachsenen bestimmt. Aus diesem Grund liegen keine Daten zu Schwangerschaft und Stillzeit vor.

Stillzeit

Palivizumab ist nicht zur Anwendung bei Erwachsenen bestimmt. Aus diesem Grund liegen keine Daten zu Schwangerschaft und Stillzeit vor.

Verkehrstüchtigkeit

Nicht zutreffend, da Palivizumab nicht zur Anwendung bei Erwachsenen bestimmt ist.

Anwendungshinweise

Rückverfolgbarkeit

• Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden.

Allergische Reaktionen

• Es wurde über allergische Reaktionen (einschließlich sehr seltener Fälle von Anaphylaxie und anaphylaktischem Schock) nach der Applikation von Palivizumab berichtet.
• In einigen Fällen wurde über Todesfälle berichtet.
• Es sollten Medikamente zur sofortigen Behandlung von schwerwiegenden Überempfindlichkeitsreaktionen (einschließlich Anaphylaxie und anaphylaktischem Schock) nach der Applikation von Palivizumab verfügbar sein.

Akute Infektionen

• Bei Patienten mit mäßigen bis schweren akuten Infektionen oder fieberhaften Erkrankungen ist eine zeitlich verschobene Anwendung von Palivizumab gerechtfertigt (es sei denn, dass nach ärztlichem Ermessen diese Verzögerung der Palivizumab-Gabe ein höheres Risiko darstellt).
• Eine leichte fieberhafte Erkrankung (wie zum Beispiel eine leichte Infektion der oberen Atemwege) ist normalerweise kein Grund, um die Applikation von Palivizumab zu verschieben.

Gerinnungsstörungen

• Palivizumab sollte bei Patienten mit Thrombozytopenie oder anderen Gerinnungsstörungen mit Vorsicht angewendet werden.

Alternativen

Derzeit ist kein Impfstoff zur aktiven Immunisierung zugelassen.

Mit Nirsevimab steht ein anderer monoklonaler Antikörper zur Prävention von RSV-Erkrankungen der unteren Atemwege bei Neugeborenen, Säuglingen und Kleinkindern während ihrer ersten RSV-Saison zur Verfügung.

Darüber hinaus sind allgemeine Infektionsprophylaxe- und Hygienemaßnahmen hilfreich.

Weitere Informationen können der jeweiligen Fachinformation entnommen werden.