Pemetrexed

Anwendung

Der Wirkstoff Pemetrexed ist ein Folsäure-Analogon mit antineoplastischer Wirkung und wird zur Therapie verschiedener Krebserkrankungen angewandt.

Malignes Pleuramesotheliom

Pemetrexed ist in Kombination mit Cisplatin zur Behandlung von chemotherapienaiven Patienten mit inoperablem malignem Pleuramesotheliom indiziert.

Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom

Pemetrexed ist in Kombination mit Cisplatin zur Erstlinientherapie von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom ohne überwiegend plattenepitheliale Histologie indiziert.
Als Monotherapie ist Pemetrexed zur Erhaltungstherapie bei lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom ohne überwiegend plattenepitheliale Histologie indiziert, sofern nach platinbasierter Chemotherapie kein unmittelbares Fortschreiten der Erkrankung vorliegt.
Darüber hinaus kann Pemetrexed als Monotherapie zur Zweitlinientherapie von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom ohne überwiegend plattenepitheliale Histologie eingesetzt werden.

Anwendungsart

Pemetrexed ist zur intravenösen Gabe vorgesehen und wird am ersten Tag eines 21-tägigen Behandlungszyklus als Infusion über einen Zeitraum von etwa 10 Minuten verabreicht.

Pharmakokinetik

Resorption

• Pemetrexed wird als intravenöse Kurzinfusion über 10 Minuten verabreicht. 
• Die maximale Plasmakonzentration sowie die Gesamtexposition steigen dosisproportional an.
• Die Pharmakokinetik bleibt über mehrere Therapiezyklen stabil.

Verteilung

• Das Verteilungsvolumen im Steady State beträgt etwa 9 l/m² Körperoberfläche.
• Rund 81 % des Wirkstoffs sind an Plasmaproteine gebunden.
• Der Grad der Proteinbindung wird durch eine eingeschränkte Nierenfunktion nicht relevant beeinflusst.

Metabolismus (Biotransformation)

• Pemetrexed wird nur in geringem Umfang hepatisch metabolisiert.
• Klinisch relevante Stoffwechselwege über Cytochrom-P450-Enzyme spielen keine wesentliche Rolle.

Elimination

• Die Ausscheidung erfolgt überwiegend renal in unveränderter Form.
• Etwa 70–90 % der applizierten Dosis werden innerhalb von 24 Stunden unverändert renal ausgeschieden.
• Die renale Elimination erfolgt unter anderem über aktive tubuläre Sekretion durch den organischen Anionentransporter OAT3.
• Die Gesamtclearance beträgt etwa 91,8 ml/min. Die Plasmahalbwertszeit liegt bei Patienten mit normaler Nierenfunktion bei rund 3,5 Stunden.
• Die interindividuelle Variabilität der Clearance ist gering.
• Die gleichzeitige Anwendung von Cisplatin sowie die Supplementierung mit Folsäure und Vitamin B12 beeinflussen die Pharmakokinetik von Pemetrexed nicht.

Wirkmechanismus

Der Wirkstoff Pemetrexed unterbricht als antineoplastisches Antifolat wichtige folsäureabhängige Stoffwechselprozesse bei der Zellteilung ein. Er blockiert die Enzyme Thymidylatsynthase, Dihydrofolatreduktase und Glycinamidribonucleotidformyltransferase, die durch die Biosynthese von Pyrimidin- und Purinnukleotiden am Nukleotid-Aufbau von Krebszellen beteiligt sind. In Folge wird die Bildung der DNA und RNA behindert und die Teilung bzw. Vermehrung der Krebszellen gestoppt. Dadurch wird das Wachstum von Tumorzellen gehemmt. Die Wirkung von Pemetrexed auf gesunde Zellen ist hingegen nur gering ausgeprägt.

Dosierung

Als Kombinationstherapie mit Cisplatin beträgt die empfohlene Dosis von Pemetrexed 500 mg/m² Körperoberfläche, verabreicht als 10-minütige intravenöse Infusion am ersten Tag jedes 21-tägigen Zyklus. Cisplatin wird etwa 30 Minuten nach der Pemetrexed-Infusion verabreicht, bei einer Dosis von 75 mg/m².

Als Monotherapie bei vorbehandeltem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs wird Pemetrexed ebenfalls mit 500 mg/m² Körperoberfläche als 10-minütige intravenöse Infusion am ersten Tag jedes 21-tägigen Zyklus verabreicht.

Zur Prämedikation und Reduktion der Toxizität sollten Patienten eine Kortikosteroid-Verabreichung erhalten, sowie die tägliche Einnahme von Folsäure oder Multivitaminen mit Folsäure und intramuskuläre Injektionen von Vitamin B12.

Die Therapieanpassung ist abhängig von hämatologischen und nicht-hämatologischen Toxizitätslevels und sollte auf Grundlage von Blutuntersuchungen erfolgen, die vor jeder Therapiesitzung durchgeführt werden.

Nebenwirkungen

Zu den sehr häufigen Nebenwirkungen, die während einer Therapie mit Pemetrexed auftreten können, zählen:

• Infektion
• Pharyngitis
• Neutropenie, Leukopenie und erniedrigtes Hämoglobin
• Stomatitis, Anorexie, Erbrechen, Diarrhoe und Übelkeit
• Rash und Hautabschuppung
• Erniedrigte Kreatinin-Clearance sowie erhöhtes Kreatinin im Blut
• Fatigue

Zu den häufigen Nebenwirkungen unter Pemetrexed zählen:

• Sepsis
• Febrile Neutropenie und erniedrigte Thrombozyten
• Hypersensitivität
• Dehydratation
• Geschmacksstörungen, periphere motorische sowie sensorische Neuropathie
• Schwindel
• Konjunktivitis, trockene Augen, verstärkter Tränenfluss, Keratokonjunktivitis sicca sowie Augenlid-Ödeme
• Herzversagen und Arrhythmie
• Dyspepsie, Verstopfung und Bauchschmerzen
• Erhöhte Alaninaminotransferase und erhöhte Aspartataminotransferase
• Hyperpigmentierung, Pruritus, Erythema multiforme, Alopezie und Urtikaria
• Nierenversagen und verminderte glomeruläre Filtrationsrate
• Pyrexie, Schmerzen, Ödeme, Brustschmerzen und Schleimhautentzündung
• Erhöhte Gammaglutamyltransferase

Zu den gelegentlichen Nebenwirkungen unter Pemetrexed zählen:

• Panzytopenie
• Ischämischer Schlaganfall und intrakranielle Blutung
• Angina, Myokardinfarkt, koronare Herzerkrankung und supraventrikuläre Arrhythmien
• Periphere Ischämie
• Lungenembolie und interstitielle Pneumonitis
• Rektale Blutung, gastrointestinale Blutung, intestinale Perforation, Ösophagitis und Colitis
• Strahlen-Ösophagitis und Strahlenpneumonitis

Wechselwirkungen

Folgende Wechselwirkungen sind bei der Anwendung von Pemetrexed zu beachten:

• Nephrotoxische Arzneimittel: Pemetrexed wird überwiegend unverändert renal eliminiert. Die gleichzeitige Gabe nephrotoxischer Substanzen, etwa Aminoglykoside, Schleifendiuretika, platinbasierte Zytostatika oder Ciclosporin, kann die renale Ausscheidung verzögern und zu erhöhten Wirkstoffspiegeln führen. Bei notwendiger Kombination ist eine engmaschige Überwachung der Nierenfunktion erforderlich.
• OAT3-Inhibitoren: Arzneimittel, die den organischen Anionentransporter 3 hemmen, wie Probenecid, bestimmte Penicilline oder Protonenpumpenhemmer, können die Elimination von Pemetrexed verlangsamen. Eine gleichzeitige Anwendung sollte mit Vorsicht erfolgen und klinisch überwacht werden.
• Nichtsteroidale Antiphlogistika bei normaler Nierenfunktion: Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion können hoch dosierte NSAR, insbesondere Ibuprofen über 1600 mg täglich, sowie hoch dosierte Acetylsalicylsäure die Ausscheidung von Pemetrexed vermindern und das Risiko von Nebenwirkungen erhöhen. In diesen Fällen ist besondere Vorsicht geboten.
• Nichtsteroidale Antiphlogistika bei eingeschränkter Nierenfunktion: Bei leichter bis mäßiger Niereninsuffizienz ist die gleichzeitige Anwendung von Pemetrexed mit NSAR oder hoch dosierter Acetylsalicylsäure für mindestens zwei Tage vor, am Tag der Gabe sowie zwei Tage danach zu vermeiden. NSAR mit langer Halbwertszeit sollten bereits fünf Tage vor der Behandlung pausiert werden. Während einer unvermeidbaren Kombination ist eine sorgfältige Überwachung auf Toxizitäten erforderlich.
• Hepatisch metabolisierte Arzneimittel: Da Pemetrexed nur in geringem Umfang hepatisch metabolisiert wird, sind klinisch relevante Wechselwirkungen mit Arzneimitteln, die über die Cytochrom-P450-Enzyme CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 oder CYP1A2 verstoffwechselt werden, nicht zu erwarten.
• Orale Antikoagulanzien: Bei gleichzeitiger Anwendung oraler Antikoagulanzien ist aufgrund möglicher Schwankungen des Gerinnungsstatus unter Chemotherapie eine häufigere Kontrolle der INR erforderlich.
• Impfstoffe: Die gleichzeitige Anwendung des Gelbfieberimpfstoffs ist kontraindiziert, da das Risiko einer schweren generalisierten Impfreaktion besteht. Attenuierte Lebendimpfstoffe werden nicht empfohlen, da bei immunsupprimierten Patienten ein erhöhtes Risiko für systemische Infektionen besteht. Wenn möglich, sollten inaktivierte Impfstoffe verwendet werden.

Kontraindikationen

Pemetrexed darf nicht angewendet werden bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder bei Frauen, die stillen. Darüber hinaus darf während der Anwendung von Pemetrexed keine Gelbfieber-Impfung erfolgen.

Schwangerschaft

Zur Anwendung von Pemetrexed bei Schwangeren liegen keine klinischen Daten vor. Aufgrund des Wirkmechanismus als Antimetabolit ist jedoch von einem hohen Risiko für schwerwiegende fetale Schädigungen auszugehen. Tierexperimentelle Untersuchungen zeigten reproduktionstoxische Effekte. Eine Anwendung während der Schwangerschaft ist daher kontraindiziert und darf nur in zwingenden Ausnahmefällen nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Pemetrexed in die Muttermilch übergeht. Da ein Risiko für den gestillten Säugling nicht ausgeschlossen werden kann, ist das Stillen während der Behandlung mit Pemetrexed kontraindiziert.

Verkehrstüchtigkeit

Da unter der Behandlung mit Pemetrexed Müdigkeit auftreten kann, sollten Patienten auf eine mögliche Beeinträchtigung beim Führen von Fahrzeugen oder Bedienen von Maschinen hingewiesen werden.

Anwendungshinweise

Folgende Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen sind bei der Anwendung von Pemetrexed zu beachten:

• Knochenmarkdepression: Pemetrexed kann eine dosislimitierende Knochenmarkhemmung verursachen, die sich als Neutropenie, Thrombozytopenie, Anämie oder Panzytopenie äußert. Vor jedem Zyklus sind Blutbildkontrollen erforderlich. Eine Behandlung darf erst erfolgen, wenn die absolute Neutrophilenzahl mindestens 1.500 Zellen/mm3 und die Thrombozytenzahl mindestens 100.000 Zellen/mm³ erreicht. Dosisanpassungen in Folgetherapien richten sich nach dem hämatologischen Nadir und der maximalen nicht hämatologischen Toxizität des vorangegangenen Zyklus.
• Folsäure- und Vitamin-B12-Substitution: Eine prophylaktische Gabe von Folsäure und Vitamin B12 ist obligat, da hierdurch das Risiko schwerer hämatologischer und nicht hämatologischer Toxizitäten deutlich reduziert wird. Patienten müssen vor und während der Behandlung entsprechend supplementiert werden.
• Hautreaktionen und Kortikosteroide-Prophylaxe: Ohne Kortikosteroide-Vorbehandlung können Hautreaktionen auftreten. Eine präventive Gabe von Dexamethason oder einem äquivalenten Kortikosteroide senkt Häufigkeit und Schwere dieser Reaktionen.
• Nierenfunktion: Pemetrexed wird bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter 45 ml/min nicht empfohlen, da hierfür keine ausreichenden Daten vorliegen. Bei eingeschränkter Nierenfunktion ist besondere Vorsicht geboten.
• Wechselwirkungen mit nichtsteroidalen Antiphlogistika: Bei Patienten mit leichter bis moderater Niereninsuffizienz müssen kurz wirksame NSAR für mindestens zwei Tage vor, am Tag der Gabe und zwei Tage nach der Behandlung pausiert werden. NSAR mit langer Halbwertszeit sollen bereits fünf Tage vor der Behandlung abgesetzt werden, um das Risiko erhöhter Toxizität zu reduzieren.
• Renale Nebenwirkungen: Es wurden schwerwiegende renale Komplikationen bis hin zum akuten Nierenversagen berichtet. Zudem wurden Fälle von nephrogenem Diabetes insipidus und akuter Tubulusnekrose beschrieben, die sich meist nach Absetzen zurückbildeten. Eine regelmäßige Kontrolle der Nierenfunktion sowie auf Symptome wie Hypernatriämie ist erforderlich.
• Flüssigkeitsansammlungen im transzellulären Raum: Pleuraergüsse oder Aszites beeinflussen die Pharmakokinetik von Pemetrexed in der Regel nicht relevant. Eine Drainage kann erwogen werden, ist jedoch nicht zwingend erforderlich.
• Gastrointestinale Toxizität und Dehydratation: Insbesondere in Kombination mit Cisplatin kann es zu ausgeprägter gastrointestinaler Toxizität mit schwerer Dehydratation kommen. Eine adäquate antiemetische Prophylaxe und ausreichende Flüssigkeitszufuhr sind sicherzustellen.
• Kardiovaskuläre und zerebrovaskuläre Ereignisse: Schwerwiegende kardiale und zerebrovaskuläre Ereignisse wurden gelegentlich beobachtet, vor allem bei Patienten mit vorbestehenden Risikofaktoren. Diese Patienten bedürfen einer besonderen Überwachung.
• Impfungen: Aufgrund der häufig bestehenden Immunsuppression bei onkologischen Patienten wird die gleichzeitige Anwendung attenuierter Lebendimpfstoffe nicht empfohlen.
• Genotoxizität und Empfängnisverhütung: Pemetrexed kann das Erbgut schädigen. Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Therapie und bis sechs Monate danach eine zuverlässige Kontrazeption anwenden. Männer dürfen während der Behandlung und bis drei Monate nach Therapieende kein Kind zeugen. Eine Beratung zur Spermakonservierung vor Behandlungsbeginn ist zu empfehlen.
• Strahlentherapie und Radiation-Recall-Phänomen: Es wurden Fälle von Strahlenpneumonitis sowie Radiation-Recall-Reaktionen berichtet, auch lange Zeit nach vorausgegangener Bestrahlung. Bei entsprechender Anamnese ist besondere Vorsicht geboten und der Einsatz radiosensibilisierender Substanzen sorgfältig abzuwägen.

Alternativen

Alternativen zu Pemetrexed hängen von der spezifischen Erkrankung und dem Stadium ab. Sie umfassen andere Chemotherapeutika, Immuntherapien oder gezielte Therapien. Bei nicht-kleinzelligem Lungenkrebs können außerdem Paclitaxel, Docetaxel, Gemcitabin oder Vinorelbin verwendet werden. Zudem spielen neuere Immuntherapeutika wie Pembrolizumab und Nivolumab sowie zielgerichtete Therapien wie Erlotinib, Afatinib und Crizotinib, abhängig vom genetischen Profil des Tumors, eine zunehmend wichtige Rolle.