Pioglitazon

Anwendung

Pioglitazon wird bei erwachsenen Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus als Zweit- oder Drittlinientherapie angewendet, wenn Diät und Bewegung allein nicht ausreichen.

Monotherapie

Bei übergewichtigen Patienten, die durch Diät und Bewegung unzureichend eingestellt sind und für die Metformin aufgrund von Unverträglichkeit oder Kontraindikationen ungeeignet ist.

Zweifach-Kombinationstherapie

• Mit Metformin bei übergewichtigen Patienten, deren Blutzucker trotz maximaler Dosis Metformin unzureichend eingestellt ist.
• Mit einem Sulfonylharnstoff, wenn Metformin nicht vertragen wird oder kontraindiziert ist und der Blutzucker trotz maximaler Dosis des Sulfonylharnstoffs unzureichend eingestellt ist.

Dreifach-Kombinationstherapie

Mit Metformin und einem Sulfonylharnstoff bei übergewichtigen Patienten, die trotz Zweifach-Kombinationstherapie keine ausreichende Blutzuckerkontrolle erreichen.

Kombination mit Insulin

Bei Patienten, deren Blutzucker trotz Insulin unzureichend eingestellt ist und bei denen Metformin aufgrund von Unverträglichkeit oder Kontraindikationen nicht geeignet ist.

Anwendungsart

Pioglitazon wird in Form von Tabletten einmal täglich unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen. Die Tabletten sollten mit einem Glas Wasser geschluckt werden.

Wirkmechanismus

Pioglitazon wirkt primär durch die Verringerung der Insulinresistenz. Es aktiviert spezifische Kernrezeptoren, die als Peroxisome Proliferator-Activated Receptor-γ (PPAR-γ) bekannt sind. Diese Aktivierung führt zu einer erhöhten Insulinsensitivität in Leber-, Fett- und Muskelzellen. Dadurch wird die Glukoseproduktion in der Leber reduziert und die Aufnahme von Glukose in das periphere Gewebe, insbesondere bei insulinresistenten Patienten, verbessert. Pioglitazon trägt somit zur besseren Kontrolle des Nüchtern- und postprandialen Blutzuckerspiegels bei, was mit einer Senkung der Insulinkonzentrationen im Blut einhergeht.

Pharmakokinetik

Resorption

• Pioglitazon wird nach oraler Einnahme schnell resorbiert.
• Maximale Plasmakonzentrationen werden etwa zwei Stunden nach Einnahme erreicht.
• Die Plasmakonzentration steigt proportional zur Dosis im Bereich von 2 bis 60 mg.
• Steady-State-Plasmaspiegel werden innerhalb von vier bis sieben Tagen erreicht.
• Eine Akkumulation von Pioglitazon oder seinen Metaboliten tritt bei wiederholter Anwendung nicht auf.
• Nahrungsaufnahme beeinflusst die Resorption nicht.
• Die absolute Bioverfügbarkeit liegt bei über 80%.

Verteilung

• Das geschätzte Verteilungsvolumen beträgt 0,25 l/kg.
• Pioglitazon und seine aktiven Metaboliten sind zu über 99% an Plasmaproteine gebunden.

Metabolismus

• Pioglitazon wird hauptsächlich in der Leber durch Hydroxylierung der Methylengruppen metabolisiert.
• Das Enzym Cytochrom P450 2C8 ist der Hauptmetabolisierer, weitere Isoformen sind in geringem Umfang beteiligt.
• Es entstehen sechs Metaboliten, von denen drei (M-II, M-III, M-IV) aktiv sind.
• Pioglitazon und der Metabolit M-III tragen gleichwertig zur Wirksamkeit bei, M-IV trägt etwa das Dreifache zur Wirkung bei, während M-II nur minimal wirksam ist.
• In vitro wurde keine Hemmung von Cytochrom P450 durch Pioglitazon festgestellt.

Elimination

• Nach oraler Gabe von radioaktiv markiertem Pioglitazon wird der Wirkstoff zu 55% über den Stuhl und zu 45% über den Urin ausgeschieden.
• Unverändertes Pioglitazon ist in Stuhl und Urin nur in geringer Menge nachweisbar.
• Die Plasma-Halbwertszeit von Pioglitazon beträgt fünf bis sechs Stunden, während die der aktiven Metaboliten zwischen 16 und 23 Stunden liegt.

Besondere Patientengruppen

• Ältere Patienten: Die Pharmakokinetik ist bei älteren Patienten (65 Jahre und älter) vergleichbar mit der von jüngeren Patienten.
• Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion: Pioglitazon und seine Metaboliten weisen bei Patienten mit Niereninsuffizienz geringere Plasmakonzentrationen auf, die orale Clearance bleibt jedoch ähnlich wie bei gesunden Probanden. Die Konzentration des ungebundenen Pioglitazons bleibt unverändert.
• Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion: Die Gesamtkonzentration im Plasma bleibt unverändert, das Verteilungsvolumen ist jedoch vergrößert. Dies führt zu einer erhöhten ungebundenen Fraktion von Pioglitazon, da die intrinsische Clearance verringert ist.
   

Dosierung

Erwachsene (ab 18 Jahren)

• Initialdosis: eine bis zwei Tabletten (15–30 mg) einmal täglich.
• Dosiserhöhung: Stufenweise Erhöhung bis maximal drei Tabletten (45 mg) einmal täglich, abhängig von der Blutzuckerkontrolle.

Kombination mit Metformin

• Initiale Dosierung: 15 mg Pioglitazon plus 850 mg Metforminhydrochlorid zweimal täglich, was einer Tagesdosis von 30 mg Pioglitazon und 1.700 mg Metforminhydrochlorid entspricht.
• Vor der Umstellung: Anpassung der Pioglitazon-Dosis zusätzlich zur optimalen Metformin-Dosis sollte erwogen werden.
• Direkte Umstellung: Möglich bei Patienten, die von einer Metformin-Monotherapie auf dieses Kombinationspräparat umgestellt werden, falls klinisch erforderlich.

Kombination mit Insulin

• Zu Beginn der Pioglitazon-Therapie sollte die bisherige Insulindosis beibehalten werden.
• Bei Auftreten von Hypoglykämie kann eine Reduktion der Insulindosis erforderlich sein.

Anwendungsdauer

• Nach drei bis sechs Monaten Therapie sollte der Behandlungserfolg überprüft werden (z. B. durch Senkung des HbA1c-Werts).
• Bei ausbleibendem Therapieerfolg sollte die Behandlung abgesetzt werden.
• Bei längerer Therapiedauer sollte regelmäßig überprüft werden, ob der Nutzen der Behandlung die potenziellen Risiken überwiegt.

Dosisanpassungen

• Patienten mit Risikofaktoren für Herzinsuffizienz: Bei Patienten mit Risikofaktoren (z. B. früherer Herzinfarkt) sollte mit der niedrigsten Dosis begonnen werden. Eine schrittweise Dosiserhöhung ist ratsam, während auf Symptome wie Herzinsuffizienz, Gewichtszunahme oder Ödeme geachtet werden sollte.
• Ältere Patienten: Keine spezielle Dosisanpassung erforderlich, jedoch sollte die Behandlung mit der niedrigsten verfügbaren Dosis begonnen und stufenweise erhöht werden, insbesondere bei gleichzeitiger Insulintherapie.
• Eingeschränkte Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance >4 ml/min): Keine Dosisanpassung erforderlich.
• Dialysepatienten: Anwendung nicht empfohlen, da keine Daten zur Anwendung bei Dialysepatienten vorliegen.
• Eingeschränkte Leberfunktion: Pioglitazon ist bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen kontraindiziert.
• Kinder und Jugendliche (bis 18 Jahre): Es liegen keine Daten zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit vor, daher keine Anwendung empfohlen.

Überdosierung

In klinischen Studien wurden Pioglitazon-Dosen von bis zu 180 mg täglich über mehrere Tage ohne Auftreten von Symptomen eingenommen. Allerdings kann eine Hypoglykämie auftreten, wenn Pioglitazon in Kombination mit Sulfonylharnstoffen oder Insulin verwendet wird. Im Falle einer Überdosierung sollten symptomatische und unterstützende Maßnahmen ergriffen werden.

Nebenwirkungen

Zu den häufigen und sehr häufigen Nebenwirkungen, die während einer Therapie mit Pioglitazon als Monotherapie oder in Kombination mit anderen Wirkstoffen auftreten können, zählen:

Monotherapie:

• Infektion der oberen Atemwege
• Hypästhesie
• Sehstörungen
• Knochenbrüche
• Gewichtszunahme

In Kombination mit Metformin:

• Infektion der oberen Atemwege
• Anämie
• Kopfschmerzen
• Hypästhesie
• Sehstörungen
• Geschmacksstörungen
• Bauchschmerzen
• Diarrhoe
• Übelkeit
• Erbrechen
• Arthralgie
• Knochenbrüche
• Hämaturie
• Erektile Dysfunktion
• Ödeme
• Gewichtszunahme

In Kombination mit Sulfonylharnstoff:

• Infektion der oberen Atemwege
• Hypästhesie
• Benommenheit
• Flatulenz
• Knochenbrüche
• Gewichtszunahme

In Kombination mit Metformin und Sulfonylharnstoff:

• Infektion der oberen Atemwege
• Hypoglykämie
• Hypästhesie
• Arthralgie
• Knochenbrüche
• Gewichtszunahme

In Kombination mit Insulin:

• Infektion der oberen Atemwege
• Bronchitis
• Hypoglykämie
• Hypästhesie
• Herzinsuffizienz
• Atemnot
• Arthralgie
• Knochenbrüche
• Rückenschmerzen
• Ödeme
• Gewichtszunahme

Wechselwirkungen

Folgende Wechselwirkungen sind bei der Anwendung von Pioglitazon zu beachten:

• Keine relevanten Wechselwirkungen mit Digoxin, Warfarin, Phenprocoumon und Metformin.
• ACE-Hemmer: Können den Blutzuckerspiegel senken. Falls erforderlich, muss die Dosis des antidiabetischen Arzneimittels während und nach Beendigung der Therapie mit einem solchen Arzneimittel angepasst werden.
• Sulfonylharnstoffe: Keine signifikanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik bei gleichzeitiger Anwendung mit Pioglitazon.
• Cytochrom P450-Enzyme: Pioglitazon induziert nicht die Cytochrome 1A, 2C8/9 und 3A4 und hemmt keine relevanten P450-Subtypen. Daher sind Wechselwirkungen mit Arzneimitteln, die über diese Enzyme metabolisiert werden (z. B. orale Kontrazeptiva, Cyclosporin, Calciumkanalblocker, HMG-CoA-Reduktasehemmer), nicht zu erwarten.
• Gemfibrozil (CYP2C8-Inhibitor): Führt zu einer dreifachen Erhöhung der AUC (area under the curve) von Pioglitazon. Eine Dosisreduktion von Pioglitazon kann notwendig sein. Engmaschige Blutzuckerkontrolle empfohlen.
• Rifampicin (CYP2C8-Induktor): Reduziert die AUC von Pioglitazon um 54%. Eine Dosisanpassung nach oben kann erforderlich sein. Engmaschige Blutzuckerkontrolle empfohlen.
   

Kontraindikationen

Die Anwendung von Pioglitazon ist generell kontraindiziert bei:

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff
• Herzinsuffizienz oder Herzinsuffizienz in der Anamnese (NYHA I bis IV)
• Eingeschränkter Leberfunktion
• Diabetischer Ketoazidose
• Bestehendem Blasenkrebs oder Blasenkrebs in der medizinischen Vorgeschichte
• Ungeklärter Makrohämaturie

Schwangerschaft

Während der Schwangerschaft liegen keine ausreichenden Daten zur Sicherheit von Pioglitazon bei Menschen vor. In tierexperimentellen Studien zeigte sich ein verzögertes Wachstum des Fötus, was auf eine verminderte Hyperinsulinämie und Insulinresistenz der Mutter während der Schwangerschaft zurückzuführen ist. Dadurch wird die Verfügbarkeit der für das fötale Wachstum wichtigen Stoffwechselsubstrate verringert. Da die Bedeutung dieses Mechanismus für den Menschen unklar ist, sollte Pioglitazon in der Schwangerschaft nicht angewendet werden.

Stillzeit

Pioglitazon wurde in der Milch von säugenden Ratten nachgewiesen, aber es ist nicht bekannt, ob der Wirkstoff auch in die Muttermilch beim Menschen übergeht. Aus diesem Grund sollte Pioglitazon während der Stillzeit nicht angewendet werden, um mögliche Risiken für das gestillte Kind zu vermeiden.

Verkehrstüchtigkeit

Pioglitazon hat im Allgemeinen keinen oder nur einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit. Bei auftretenden Sehstörungen sollten Patienten jedoch beim Führen von Fahrzeugen oder Bedienen von Maschinen vorsichtig sein.

Anwendungshinweise

Bei der Anwendung von Pioglitazon sind folgende Warnhinweise zu beachten:

• Flüssigkeitsretention und Herzinsuffizienz: Pioglitazon kann Flüssigkeitsretention und Herzinsuffizienz verschlechtern. Patienten mit Risikofaktoren wie Herzkrankheiten sollten mit der niedrigsten Dosis beginnen. Bei Verschlechterung der Herzfunktion muss die Behandlung abgesetzt werden.
• Ältere Patienten: Bei älteren Patienten erhöht Pioglitazon das Risiko für Herzinsuffizienz, Frakturen und Blasenkrebs. Vor und während der Behandlung ist das Nutzen-Risiko-Verhältnis sorgfältig zu prüfen.
• Blasenkrebs: Ein leicht erhöhtes Risiko für Blasenkrebs wurde bei Pioglitazon-Patienten beobachtet. Risikofaktoren wie Alter, Rauchen oder frühere Strahlenbehandlungen sollten vor Beginn berücksichtigt werden. Symptome wie Blut im Urin sollten sofort ärztlich abgeklärt werden.
• Kontrolle der Leberfunktion: Regelmäßige Kontrolle der Leberenzyme wird empfohlen, insbesondere vor Beginn der Therapie. Bei erhöhten Leberwerten (ALT > 2,5 x Norm) oder Anzeichen einer Lebererkrankung darf Pioglitazon nicht verwendet werden. Bei abnormalen Leberwerten oder Symptomen einer Lebererkrankung sollte Pioglitazon abgesetzt werden.
• Gewichtszunahme: Eine dosisabhängige Gewichtszunahme, teilweise durch Flüssigkeitsretention, wurde beobachtet. Gewichtszunahme kann auf Herzinsuffizienz hinweisen. Patienten sollten auf eine kalorienkontrollierte Ernährung achten.
• Hämatologie: Pioglitazon kann eine geringfügige Abnahme des Hämoglobinspiegels und des Hämatokrits verursachen, bedingt durch Hämodilution.
• Hypoglykämie: Bei Kombination mit Sulfonylharnstoffen oder Insulin besteht ein erhöhtes Risiko für Hypoglykämie. Eine Dosisanpassung dieser Medikamente kann notwendig sein.
• Augenerkrankungen: Über das Auftreten oder die Verschlechterung eines diabetischen Makulaödems wurde berichtet, häufig in Verbindung mit peripheren Ödemen. Patienten mit Sehstörungen sollten eine ophthalmologische Untersuchung in Erwägung ziehen.
• Knochenbrüche: In einer Analyse randomisierter Studien zeigte sich ein erhöhtes Risiko für Knochenbrüche bei Frauen, die Pioglitazon einnahmen (2,6%), verglichen mit 1,7% bei Frauen, die eine Vergleichsmedikation erhielten. Bei Männern wurde kein erhöhtes Risiko festgestellt. Das zusätzliche Frakturrisiko bei Frauen unter Pioglitazon betrug 0,8 Frakturen pro 100 Patientenjahre. Bei Langzeittherapie sollte das Frakturrisiko berücksichtigt werden.
• Ovulation: Bei Patientinnen mit polyzystischem Ovarialsyndrom kann Pioglitazon die Ovulation wiederherstellen, was die Wahrscheinlichkeit einer Schwangerschaft erhöht. Bei Kinderwunsch oder Schwangerschaft sollte die Behandlung abgesetzt werden.
• Cytochrom P450 2C8-Wechselwirkungen: Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Anwendung von Cytochrom P450 2C8-Inhibitoren (z. B. Gemfibrozil) oder -Induktoren (z. B. Rifampicin). Eine Dosisanpassung von Pioglitazon oder eine Änderung der Diabetesbehandlung kann erforderlich sein.

Alternativen

Zu den Alternativen zu Pioglitazon gehören andere orale Antidiabetika wie:

• Metformin
• Sulfonylharnstoffe (z. B. Glimepirid)
• DPP-4-Inhibitoren (z. B. Sitagliptin)
• SGLT-2-Inhibitoren (z. B. Empagliflozin)
• GLP-1-Rezeptoragonisten (z. B. Liraglutid)
• Insulin (bei fortgeschrittenem Diabetes)

Die Wahl des Antidiabetikums hängt von der individuellen Stoffwechsellage, Begleiterkrankungen und den Präferenzen des Patienten ab.

Wirkstoff-Informationen

Molare Masse: 356.44 g·mol^-1
Mittlere Halbwertszeit: ca. 7.0 H
Q0-Wert: 0.8