Pirtobrutinib

Pirtobrutinib ist ein Tyrosinkinaseinhibitor zur Monotherapie bei rezidiviertem oder refraktärem Mantelzelllymphom bei Erwachsenen, die zuvor einen BTK-Hemmer erhalten haben. Der Wirkstoff wird unter dem Handelsnamen Jaypirca vertrieben.

Interaktionen

ATC Code

L01EL05 - Pirtobrutinib

Anwendung

Der Wirkstoff Pirtobrutinib ist ein Tyrosinkinaseinhibitor, welcher zu der Untergruppe der Bruton-Tyrosinkinase-(BTK)-Inhibitoren gehört. Der Wirkstoff wird unter dem Handelsnamen Jaypirca vertrieben. Pirtobrutinib wird als Monotherapie zur Behandlung erwachsener Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem Mantelzelllymphom (MCL) eingesetzt, bei denen bereits eine vorherige Behandlung mit einem BTK-Inhibitor erfolgt ist.

Anwendungsart

Pirtobrutinib wird oral verabreicht. Die Tabletten sind unzerkaut mit einem Glas Wasser zu schlucken, um eine verlässliche Wirkstofffreisetzung sicherzustellen. Die Einnahme kann unabhängig von den Mahlzeiten erfolgen und sollte idealerweise jeden Tag zur selben Uhrzeit stattfinden.

Wirkmechanismus

Pirtobrutinib ist ein reversibler, nicht-kovalenter Hemmstoff der Bruton-Tyrosinkinase (BTK). BTK spielt eine zentrale Rolle in der Signalweiterleitung über den B-Zell-Rezeptor (BCR) sowie über bestimmte Zytokinrezeptoren. Die Aktivierung dieser Signalwege ist essenziell für Proliferation, Migration, Chemotaxis und Adhäsion von B-Zellen. Pirtobrutinib hemmt sowohl die Wildtyp-BTK als auch Varianten mit C481-Mutationen und blockiert dadurch die BTK-abhängige Kinaseaktivität effektiv. Aufgrund dieser Wirkung wird Pirtobrutinib in der Therapie des Mantelzelllymphoms eingesetzt.

Pharmakokinetik

Resorption

Die absolute Bioverfügbarkeit nach oraler Gabe von 200 mg Pirtobrutinib beträgt 85,5%.
Die maximale Plasmakonzentration wird im Median nach etwa 2 Stunden erreicht (t_max).
Die Resorption ist unabhängig vom Magen-pH.
Eine fettreiche, kalorienreiche Mahlzeit senkt die maximale Plasmakonzentration um etwa 23% und verzögert den Zeitpunkt der maximalen Konzentration um etwa 1 Stunde. Die Gesamtexposition (AUC) bleibt unverändert.
Pirtobrutinib kann unabhängig von Mahlzeiten eingenommen werden.

Verteilung

Das mittlere zentrale Verteilungsvolumen liegt bei 29 Litern.
Die Plasmaproteinbindung beträgt etwa 96% und ist konzentrationsunabhängig.
Das mittlere Blut-zu-Plasma-Verhältnis beträgt 0,79.
Pirtobrutinib ist ein Substrat und gleichzeitig ein Hemmer von P-gp und BCRP.

Metabolismus

Pirtobrutinib wird hauptsächlich hepatisch metabolisiert.
An der Metabolisierung sind CYP3A4, UGT1A8 und UGT1A9 beteiligt.
Es entstehen mehrere inaktive Metaboliten.
In vitro hemmt Pirtobrutinib CYP2C8, CYP2C9 und CYP3A4. Zudem zeigt es eine minimale Hemmung von CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19 und CYP2D6.
In vitro induziert es CYP3A4, CYP3A5, CYP2C19 und CYP2B6.

Elimination

Die scheinbare mittlere Clearance beträgt 2,04 l/h.
Die effektive Halbwertszeit beträgt etwa 19 Stunden.
Nach oraler Gabe von Pirtobrutinib werden 37% der Dosis im Stuhl (18% unverändert) und 57% im Urin (10% unverändert) ausgeschieden.

Dosierung

Standarddosierung

Empfohlene Dosis: 200 mg Pirtobrutinib einmal täglich
Behandlungsdauer: Bis zur Krankheitsprogression oder unzumutbaren Toxizität

Dosisunterbrechung bei unerwünschten Ereignissen

Grad 3 Neutropenie mit Fieber und/oder Infektion
Grad 4 Neutropenie ≥ 7 Tage
Grad 3 Thrombozytopenie mit Blutungen
Grad 4 Thrombozytopenie
Grad 3 oder 4 nicht-hämatologische Toxizitäten
Wichtig: Asymptomatische Lymphozytose gilt nicht als Nebenwirkung. Die Therapie ist fortzusetzen.

Besondere Patientengruppen

Bei älteren Patienten sowie Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen ist keine Anpassung der Dosierung notwendig.

Nebenwirkungen

Zu den sehr häufigen Nebenwirkungen, die während einer Therapie mit Pirtobrutinib auftreten können, zählen:

Neutropenie, Thrombozytopenie und Anämie
Hämorrhagie, Bluterguss und Prellungen
Diarrhoen
Bauchschmerzen sowie Übelkeit
Hautausschlag
Arthralgie
Fatigue

Häufige Nebenwirkungen, die potenziell unter Pirtobrutinib auftreten können, umfassen:

Pneumonie
Harnwegsinfekt
Infektionen der oberen Atemwege
Lymphozytose
Kopfschmerzen
Vorhofflattern und Vorhofflimmern

Wechselwirkungen

Folgende Wechselwirkungen sind bei der Anwendung von Pirtobrutinib zu beachten:

CYP3A-Inhibitoren: Starke CYP3A4-Hemmer wie Itraconazol erhöhen die AUC von Pirtobrutinib um etwa 48%, ohne die maximale Plasmakonzentration (C_max) signifikant zu verändern. Eine Dosisanpassung ist in der Regel nicht erforderlich.
CYP3A-Induktoren: Starke Induktoren wie Rifampicin können die AUC und C_max von Pirtobrutinib um bis zu 71% bzw. 42% verringern. Die gleichzeitige Anwendung sollte möglichst vermieden werden (z. B. Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin).
Protonenpumpen-Inhibitoren: Die gleichzeitige Gabe mit Omeprazol beeinflusst die Pharmakokinetik von Pirtobrutinib nicht klinisch relevant. Eine Dosisanpassung ist nicht notwendig.
CYP2C8-Substrate: Pirtobrutinib wirkt als moderater CYP2C8-Hemmer und kann die Plasmakonzentrationen von Substraten wie Repaglinid, Dasabuvir, Selexipag, Pioglitazon oder Montelukast deutlich erhöhen. Vorsicht bei gleichzeitiger Anwendung ist geboten.
BCRP-Substrate: Als moderater BCRP-Hemmer erhöht Pirtobrutinib die Exposition von Substanzen wie Rosuvastatin deutlich. Bei gleichzeitiger Gabe von BCRP-Substraten mit geringer therapeutischer Breite (z. B. Methotrexat, Mitoxantron) ist eine engmaschige Überwachung erforderlich.
P-gp-Substrate: Pirtobrutinib kann als schwacher P-gp-Hemmer die Konzentration von P-gp-Substraten wie Digoxin oder Dabigatranetexilat erhöhen. Auch hier ist bei gleichzeitiger Anwendung eine sorgfältige Überwachung empfohlen.
CYP2C19-Substrate: Bei gleichzeitiger Gabe mit CYP2C19-Substraten wie Omeprazol kann Pirtobrutinib die Plasmaspiegel erhöhen. Eine Überwachung wird bei Substraten mit geringer therapeutischer Breite (z. B. Phenobarbital) empfohlen.
CYP3A-Substrate: Pirtobrutinib hemmt CYP3A in geringem Ausmaß und kann die systemische Exposition oraler CYP3A-Substrate wie Midazolam oder Tacrolimus steigern. Eine engmaschige Kontrolle ist bei gleichzeitiger Anwendung angezeigt.

Kontraindikationen

Die Anwendung von Pirtobrutinib ist kontraindiziert bei Überempfindlichkeit oder Allergie gegen den Wirkstoff.

Schwangerschaft

Aufgrund von einer möglichen Reproduktionstoxizität darf Pirtobrutinib nicht während der Schwangerschaft angewendet werden.

Stillzeit

Da ein Risiko für das gestillte Kind nicht sicher ausgeschlossen werden kann, sollte das Stillen während einer Therapie mit Pirtobrutinib sowie bis eine Woche nach der letzten Dosis unterbrochen werden.

Verkehrstüchtigkeit

Pirtobrutinib beeinträchtigt die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen nur in geringem Ausmaß. Einige Patienten berichten unter der Behandlung über Müdigkeit, Schwindel oder Kraftlosigkeit. Diese möglichen Effekte sind bei der individuellen Einschätzung der Fahrtüchtigkeit zu berücksichtigen.

Anwendungshinweise

Folgende Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen sind bei der Anwendung von Pirtobrutinib zu beachten:

Schwere Infektionen: Pirtobrutinib erhöht das Risiko für schwere Infektionen wie Pneumonie, Sepsis und COVID-19. Eine antimikrobielle Prophylaxe ist bei Risikopatienten zu erwägen.
Blutungsrisiko: Unter der Behandlung können Blutungen, auch schwerwiegender Art, auftreten – unabhängig von einer Thrombozytopenie. Die gleichzeitige Anwendung mit Antikoagulanzien oder Thrombozytenaggregationshemmern erfordert eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung.
Zytopenien: Die Therapie kann Neutropenie, Anämie und Thrombozytopenie verursachen. Eine regelmäßige Kontrolle des Blutbilds ist angezeigt.
Vorhofflimmern und -flattern: Bei Patienten mit kardialer Vorerkrankung oder multiplen kardiovaskulären Risikofaktoren besteht ein erhöhtes Risiko für Vorhofflimmern oder -flattern. Eine engmaschige klinische Überwachung ist empfohlen.
Sekundärmalignome: Es besteht ein erhöhtes Risiko für Zweitmalignome, insbesondere nichtmelanozytären Hautkrebs. Regelmäßige Hautuntersuchungen und adäquater Sonnenschutz sind angezeigt.
Tumorlysesyndrom: Bei hoher Tumorlast besteht die Gefahr eines Tumorlysesyndroms. Eine Risikobewertung und gegebenenfalls prophylaktische Maßnahmen sind erforderlich.
Empfängnisverhütung: Pirtobrutinib kann embryotoxisch wirken. Frauen im gebärfähigen Alter sollen während der Behandlung und für 5 Wochen danach eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Männer sollen während der Behandlung und für 3 Monate nach der letzten Dosis eine Zeugung vermeiden.