Propiverin

Anwendung

Indikationen

Propiverin wird angewendet zur symptomatischen Behandlung von Harninkontinenz und/oder erhöhter Miktionsfrequenz und Harndrang bei Patienten mit idiopathischer Detrusorhyperaktivität oder neurogener Detrusorhyperaktivität (Detrusorhyperreflexie) durch Rückenmarkschädigungen, z. B. Querschnittslähmung oder Meningomyelozele.

Anwendungsart

Propiverin ist in Form von überzogenen Tabletten erhältlich. Die Einnahme erfolgt oral, vorzugsweise vor den Mahlzeiten, da eine fettreiche Mahlzeit die Bioverfügbarkeit erhöht. Dies ist insbesondere bei eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion klinisch relevant. Die Behandlung der idiopathischen überaktiven Blase bei Kindern sollte nicht vor dem 5. Lebensjahr begonnen werden und nur im Rahmen eines therapeutischen Gesamtkonzeptes erfolgen.

Wirkmechanismus

Propiverin wirkt über einen dualen Mechanismus auf die glatte Muskulatur der Harnblase. Der Wirkstoff hemmt den Calcium-Einstrom und moduliert das intrazelluläre Calcium, was eine muskulotrope Spasmolyse bewirkt. Zusätzlich hemmt Propiverin die efferenten Bahnen des Nervus pelvicus durch anticholinerge Wirkung. Der therapeutische Effekt beruht auf der Summe der pharmakologischen Eigenschaften von Propiverin und drei aktiven Metaboliten.

Pharmakokinetik

Resorption

• Propiverin wird nach oraler Gabe schnell aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert.
• Die maximale Plasmakonzentration ist nach etwa 2,3 Stunden erreicht.
• Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit beträgt 40,5 %.
• Nahrungsaufnahme erhöht die Bioverfügbarkeit um das 1,3-Fache, ohne die maximale Plasmakonzentration signifikant zu beeinflussen.

Verteilung

• Das Verteilungsvolumen liegt zwischen 125 und 473 l (Mittelwert 279 l).
• Die Plasmaproteinbindung beträgt 90–95 % für die Stammverbindung und etwa 60 % für den Hauptmetaboliten Propiverin-N-Oxid.
• Ein Steady State wird nach vier bis fünf Tagen erreicht.

Metabolismus

• Propiverin unterliegt einem extensiven First-Pass-Metabolismus durch intestinale und hepatische Enzyme.
• Der Hauptabbauweg ist die Oxidation des Piperidyl-Stickstoffs über CYP3A4 und die Flavin-Monooxygenasen FMO1 und FMO3 zum deutlich weniger aktiven Propiverin-N-Oxid. Dessen Plasmakonzentration übersteigt die der Ausgangssubstanz deutlich.
• Vier Metaboliten sind im Urin nachweisbar, davon zwei pharmakologisch aktiv.
• In vitro ist eine geringfügige Hemmung von CYP3A4 und CYP2D6 nachweisbar, die jedoch erst bei Konzentrationen auftritt, die die therapeutischen Plasmaspiegel um das 10- bis 100-Fache übersteigen.

Elimination

• Innerhalb von zwölf Tagen werden 60 % der Radioaktivität im Urin und 21 % in den Fäzes ausgeschieden.
• Weniger als 1 % einer oralen Dosis wird unverändert renal eliminiert.
• Die mittlere totale Clearance beträgt 371 ml/min.
• Die mittlere Eliminationshalbwertszeit liegt zwischen 14,1 und 22,1 Stunden.

Besondere Hinweise

• Die Pharmakokinetik ist im Dosisbereich von 10–30 mg linear und dosisproportional.
• Bei schwerer Nierenfunktionseinschränkung (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) ist die Eliminierung nicht wesentlich verändert; die Tagesdosis sollte jedoch 30 mg nicht überschreiten.
• Für schwere Leberfunktionseinschränkungen liegen keine pharmakokinetischen Daten vor.
• Bei älteren Patienten zeigen sich keine relevanten Unterschiede in der Pharmakokinetik.

Dosierung

• Kinder: Durchschnittlich 0,8 mg/kg Körpergewicht täglich in zwei bis drei Einzeldosen. Bei einem Körpergewicht über 35 kg beträgt die Maximaldosis zweimal täglich 15 mg. Die Behandlung der idiopathischen überaktiven Blase sollte nicht vor dem 5. Lebensjahr begonnen werden; bei neurogener Detrusorhyperaktivität ist ein früherer Therapiebeginn möglich. Die Anwendung bei Kindern unter einem Jahr wird nicht empfohlen.
• Erwachsene, idiopathische Detrusorhyperaktivität: Standarddosis 15 mg zweimal täglich; eine Steigerung auf dreimal täglich ist möglich. Einige Patienten können bereits auf eine Tagesdosis von 15 mg ansprechen.
• Erwachsene, neurogene Detrusorhyperaktivität: 15 mg dreimal täglich. Die maximal empfohlene Tagesdosis beträgt 45 mg.
• Schwere Nierenfunktionseinschränkung (Kreatinin-Clearance <30 ml/min): Maximale Tagesdosis 30 mg.
• Leberfunktionseinschränkung: Bei leichter Einschränkung keine Dosisanpassung erforderlich. Bei mittelschwerer oder schwerer Einschränkung wird die Anwendung nicht empfohlen.

Nebenwirkungen

• Sehr häufig: Mundtrockenheit
• Häufig: Obstipation, Bauchschmerzen, Dyspepsie, Kopfschmerzen, Akkommodationsstörungen, Sehstörungen, Müdigkeit und Erschöpfung
• Gelegentlich: Übelkeit, Erbrechen, Tremor, Schwindel, Geschmacksstörungen, Blutdrucksenkung mit Benommenheit, Erröten, Harnverhalt, Blasen- und Harnröhrensymptome, Juckreiz
• Selten: Überempfindlichkeit, Tachykardie, Hautausschlag
• Sehr selten: Palpitationen, Verwirrtheit, Unruhe
• Nicht bekannt: Halluzinationen, Sprachstörung
  Bei Kindern und Jugendlichen wurden zusätzlich Appetitlosigkeit, Schlaf- und Konzentrationsstörungen berichtet. Bei Langzeittherapie sollten die Leberenzyme kontrolliert werden, da in seltenen Fällen reversible Leberenzymveränderungen auftreten können.

Wechselwirkungen

Bei der Anwendung von Propiverin sind folgende Wechselwirkungen zu beachten:

• Trizyklische Antidepressiva (z. B. Imipramin), Benzodiazepine, Anticholinergika (bei systemischer Applikation), Amantadin, Neuroleptika (z. B. Phenothiazine) und Beta-Sympathikomimetika können die anticholinerge Wirkung von Propiverin verstärken.
• Cholinergika können die Wirkung von Propiverin abschwächen.
• Bei gleichzeitiger Anwendung von Isoniazid ist eine Blutdrucksenkung möglich.
• Die Wirkung von Prokinetika wie Metoclopramid kann vermindert werden.
• Propiverin ist ein schwacher Hemmer von CYP3A4; pharmakokinetische Wechselwirkungen mit CYP3A4-Substraten sind möglich, ein ausgeprägter Konzentrationsanstieg wird jedoch nicht erwartet.
• Untersuchungen zur gleichzeitigen Anwendung mit starken CYP3A4-Hemmern wie Ketoconazol, Itraconazol, Erythromycin oder Clarithromycin liegen nicht vor.
• Bei gleichzeitiger Anwendung von Methimazol (FMO-Hemmer) und starken CYP3A4-Hemmern sollte mit der geringsten empfohlenen Dosis begonnen und eine sorgfältige Überwachung auf Nebenwirkungen erfolgen.

Kontraindikation

Propiverin darf nicht angewendet werden bei:

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile
• Darmobstruktion
• ausgeprägten obstruktiven Blasenentleerungsstörungen mit vorhersehbarem Harnverhalt
• Myasthenia gravis
• Darmatonie
• schwerer Colitis ulcerosa
• toxischem Megacolon
• unbehandeltem Engwinkelglaukom
• moderater oder ausgeprägter Leberfunktionsstörung
• Tachyarrhythmien

Schwangerschaft

Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Propiverin bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt. Propiverin darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, eine Behandlung ist aufgrund des klinischen Zustandes der Frau erforderlich.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Propiverin in die Muttermilch übergeht. Tierstudien haben einen Übergang in die Muttermilch gezeigt. Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Es ist abzuwägen, ob das Stillen unterbrochen oder auf die Behandlung mit Propiverin verzichtet werden soll. Dabei soll sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau berücksichtigt werden.

Verkehrstüchtigkeit

Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit liegen nicht vor. Propiverin kann zu Benommenheit und Verschwommensehen führen und dadurch die Fähigkeit zum Führen von Kraftfahrzeugen und zum Bedienen von Maschinen einschränken. Sedativa können die durch Propiverin verursachte Benommenheit verstärken.

Anwendungshinweise

Bei der Anwendung von Propiverin sind folgende Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen zu beachten:

• Autonome Neuropathie: Vorsichtige Anwendung bei Patienten mit autonomer Neuropathie.
• Nieren- und Leberfunktion: Bei eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion ist eine vorsichtige Anwendung unter ärztlicher Kontrolle erforderlich.
• Herzinsuffizienz: Die Symptome einer schweren kongestiven Herzinsuffizienz (NYHA IV) können sich verstärken.
• Prostatahyperplasie: Die Symptome einer Prostatahyperplasie können sich verschlechtern.
• Hiatushernie: Eine Hiatushernie mit Refluxösophagitis kann sich unter der Behandlung verschlechtern.
• Herzrhythmusstörungen: Bestehende Arrhythmien und Tachykardien können sich verstärken.
• Glaukom: Propiverin induziert eine Mydriasis und kann bei prädisponierten Personen mit engem Kammerwinkel Glaukomanfälle auslösen oder verstärken.
• Differenzialdiagnostik: Pollakisurie und Nykturie infolge von Nierenerkrankungen oder dekompensierter Herzinsuffizienz sowie organische Blasenerkrankungen (z. B. Harnwegsinfektionen, Malignome) sollten vor Behandlungsbeginn ausgeschlossen werden.

Alternativen

Als Alternativen zu Propiverin kommen folgende Wirkstoffe infrage:

• Oxybutynin als weiteres Anticholinergikum zur Behandlung der überaktiven Blase.
• Solifenacin als selektiver Muscarinrezeptor-Antagonist mit einmal täglicher Dosierung.
• Tolterodin als kompetitiver Muscarinrezeptor-Antagonist.
• Darifenacin als selektiver M3-Rezeptor-Antagonist.
• Trospiumchlorid als quaternäres Anticholinergikum mit geringer ZNS-Penetration.
• Mirabegron als Beta-3-Adrenozeptor-Agonist mit einem nicht-anticholinergen Wirkmechanismus.