Quizartinib

Anwendung

Quizartinib (Vanflyta) ist indiziert in Kombination mit einer Standard-Cytarabin- und Anthrazyklin-Induktionschemotherapie und einer Standard-Cytarabin-Konsolidierungschemotherapie, gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit Quizartinib als Monotherapie bei erwachsenen Patienten mit neu diagnostizierter akuter myeloischer Leukämie (AML), die FLT3-ITD-positiv ist.

Anwendungsart

Quizartinib wird oral in Form von Tabletten eingenommen und ist in zwei Dosierungen erhältlich:

• Vanflyta 17,7 mg Filmtabletten
• Vanflyta 26,5 mg Filmtabletten

Wirkmechanismus

Quizartinib ist ein oral verfügbarer, hochselektiver Inhibitor der Tyrosinkinase FLT3 (Fms-like Tyrosine Kinase 3), die eine Schlüsselrolle in der Pathogenese der AML spielt. FLT3 ist in einer Vielzahl von hämatopoetischen Progenitorzellen exprimiert und fördert die Zellteilung, das Überleben und die Differenzierung von Zellen unter physiologischen Bedingungen durch Aktivierung von Signalwegen wie PI3K/AKT, RAS/MAPK und STAT5.

Mutationen im FLT3-Gen, insbesondere die interne Tandemduplikation (ITD) und Punktmutationen in der Tyrosinkinase-Domäne (TKD), führen zu einer konstitutiven Aktivierung der FLT3-Kinase, was eine unkontrollierte Zellproliferation und eine Hemmung der Apoptose induziert. Diese genetischen Veränderungen sind mit einer schlechten Prognose und einem erhöhten Rückfallrisiko bei AML-Patienten assoziiert.

Quizartinib bindet an die ATP-Bindungsstelle von FLT3 und verhindert dadurch die Phosphorylierung und Aktivierung des Rezeptors sowie die nachfolgende Signalübertragung. Diese Hemmung blockiert die FLT3-vermittelten Signalwege, was zu einer Reduktion der Zellproliferation, einer Induktion der Apoptose in leukämischen Zellen und einer Verringerung der Tumorlast führt.

Dosierung

Induktionsphase

• Beginn: Tag 8 für 7+3 Schema; Tag 6 für 5+2 Schema als zweiter Induktionszyklus.
• Dosis: 35,4 mg (2 x 17,7 mg) täglich.
• Dauer: Zwei Wochen pro Zyklus, bis zu 2 Zyklen.

Konsolidierungsphase

• Dosis: 35,4 mg täglich.
• Dauer: Zwei Wochen pro Zyklus, bis zu 4 Zyklen.

Erhaltungstherapie

• Startdosis: 26,5 mg täglich für zwei Wochen, wenn QTcF ≤ 450 ms.
• Anpassung: Erhöhung auf 53 mg täglich, wenn QTcF ≤ 450 ms nach zwei Wochen.
• Dauer: Täglich ohne Pause, bis zu 36 Zyklen.

Nebenwirkungen

Zu den häufigsten Nebenwirkungen gehören erhöhte Alanin-Aminotransferase-Werte, Thrombozytopenie und Diarrhö.

Wechselwirkungen

Folgende Wechselwirkungen müssen bei der Anwendung von Quizartinib beachtet werden:

• Metabolismus: Quizartinib und sein aktiver Metabolit AC886 werden hauptsächlich durch das Enzym CYP3A verstoffwechselt.
• Starke CYP3A-/P-gp-Inhibitoren: Die gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A-/P-gp-Inhibitoren, wie Ketoconazol, kann die Plasmakonzentration von Quizartinib erhöhen und die von AC886 senken. Dies erfordert eine Anpassung der Quizartinib-Dosis nach unten. Beispiele für starke Inhibitoren umfassen Itraconazol, Posaconazol, Voriconazol, Clarithromycin, Nefazodon, Telithromycin und bestimmte antiretrovirale Arzneimittel.
• Moderate CYP3A-Inhibitoren: Die Anwendung von moderaten CYP3A-Inhibitoren, wie Fluconazol, führt zu einer geringfügigen Erhöhung der Exposition gegenüber Quizartinib und AC886, was jedoch klinisch nicht relevant ist. Eine Dosisanpassung von Quizartinib wird in diesem Fall nicht empfohlen.
• Starke oder moderate CYP3A-Induktoren: Die gleichzeitige Anwendung mit starken oder moderaten CYP3A-Induktoren, wie Efavirenz, reduziert signifikant die Wirksamkeit von Quizartinib durch Verringerung seiner Plasmakonzentration. Solche Kombinationen sollten vermieden werden. Zu den starken Induktoren gehören unter anderem Apalutamid, Carbamazepin, Enzalutamid, Mitotan, Phenytoin, Rifampicin und Johanniskraut.
• Arzneimittel, die das QT-Intervall verlängern: Vorsicht ist geboten bei der Kombination von Quizartinib mit Arzneimitteln, die das QT-Intervall verlängern können, da dies das Risiko einer QT-Verlängerung weiter erhöhen kann.
• Magensäure-reduzierende Arzneimittel: Die gleichzeitige Anwendung von Quizartinib mit Magensäure-reduzierenden Arzneimitteln, wie dem Protonenpumpeninhibitor Lansoprazol, führt zu einer leichten Verringerung der Quizartinib-Resorption, die jedoch nicht als klinisch relevant angesehen wird. Eine Dosisanpassung ist daher nicht erforderlich.
• Wirkung von Quizartinib auf andere Arzneimittel: Quizartinib kann als schwacher P-gp-Inhibitor die Exposition von P-gp-Substraten, wie Dabigatranetexilat, leicht erhöhen. Eine Dosisanpassung für P-gp-Substrate ist jedoch nicht notwendig.

Kontraindikationen

Quizartinib darf nicht angewendet werden bei:

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen sonstigen Bestandteil des Arzneimittels
• Angeborenem Long-QT-Syndrom
• stillenden Frauen

Anwendungshinweise

Bei der Anwendung von Quizartinib müssen folgende Hinweise beachtet werden:

• Gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A-Inhibitoren: Die Dosis von Quizartinib muss bei gleichzeitiger Anwendung von starken CYP3A-Inhibitoren reduziert werden, um einer erhöhten Bioverfügbarkeit von Quizartinib entgegenzuwirken. Dies ist notwendig, da starke CYP3A-Inhibitoren die Plasmakonzentration von Quizartinib signifikant erhöhen können.
• Infektionen bei älteren Patienten: Ältere Patienten (über 65 Jahre) haben ein höheres Risiko für tödliche Infektionen unter Quizartinib, besonders in der Anfangsphase der Behandlung. Daher ist eine engmaschige Überwachung auf schwere Infektionen während der Induktionsphase bei dieser Patientengruppe essenziell.
• Frauen im gebärfähigen Alter/Empfängnisverhütung: Aufgrund der potenziellen embryofetalen Schädigungen durch Quizartinib müssen Frauen im gebärfähigen Alter vor Behandlungsbeginn einen Schwangerschaftstest durchführen. Sie sind angehalten, während der Behandlung und für mindestens 7 Monate nach der letzten Dosis eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden. Männliche Patienten mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter sollten ebenfalls während der Behandlung und für mindestens 4 Monate nach der letzten Dosis wirksam verhüten.
• Therapiepass: Der behandelnde Arzt ist verpflichtet, mit dem Patienten ausführlich über die Risiken der Quizartinib-Behandlung zu sprechen. Jeder Patient erhält mit jedem Rezept einen Therapiepass, der in der Arzneimittelpackung enthalten ist, um über wichtige Sicherheitsinformationen und Verhaltensmaßnahmen während der Therapie aufzuklären.

Alternativen

Siehe AML-Therapie