Repotrectinib

Anwendung

Repotrectinib wird angewendet im Fall von:

• ROS1-positivem NSCLC: Bei fortgeschrittenem nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom mit nachgewiesener ROS1-Genfusion.
• NTRK-Fusionspositiven soliden Tumoren: Nach vorheriger Behandlung mit einem NTRK-Inhibitor oder bei Fehlen weiterer auf NTRK abzielender Therapieoptionen.

Anwendungsart

Repotrectinib wird als Hartkapsel täglich zur gleichen Uhrzeit eingenommen. Die Einnahme kann mit oder ohne Mahlzeit erfolgen. Grapefruit, Grapefruitsaft und Bitterorange sind während der Behandlung zu meiden.

Wirkmechanismus

Repotrectinib ist ein hochselektiver Inhibitor mehrerer Tyrosinkinasen, darunter ROS1, ALK sowie die Tropomyosin-Rezeptor-Kinasen TRKA, TRKB und TRKC (kodiert durch NTRK1-3). Diese Kinasen sind häufig in onkogenen Fusionsproteinen involviert, die konstitutiv aktiv sind und proliferative Signalwege dauerhaft aktivieren.

Durch Bindung an die ATP-Bindungstasche hemmt Repotrectinib die Autophosphorylierung dieser Kinasen und blockiert dadurch zentrale zelluläre Signalkaskaden wie RAS/MAPK, PI3K/AKT/mTOR und PLCγ. Besonders wirksam ist Repotrectinib bei resistenzvermittelnden Mutationen wie Solvent-Front- oder Gatekeeper-Mutationen, da es sterische Hürden in der Bindungstasche überwinden kann.

Die Hemmung dieser Signalwege führt zur Unterdrückung von Zellproliferation, Tumorwachstum und Metastasierung. 

Pharmakokinetik

Resorption

• Schnelle Resorption nach oraler Gabe: T_max nach ca. 2–3 Stunden (nüchtern) oder 4–6 Stunden (nicht nüchtern)
• Absolute Bioverfügbarkeit: ca. 45 %

Nahrungsaufnahme, besonders fettreiche Kost, steigert AUC und C_max deutlich

Verteilung

• breite Gewebeverteilung
• Hohe Plasmaeiweißbindung: ca. 95 %
• Verteilungsvolumen (Vz/F): ca. 432 Liter

Elimination

• Terminale Halbwertszeit: ca. 44,5 Stunden im Steady State
• Hauptausscheidung über den Stuhl (88 %, davon ca. 51 % unverändert)
• Geringe renale Elimination (4,8 %)

Dosierung

Empfohlene Dosierungsschema von Repotrectinib:

ROS1-positives NSCLC (Erwachsene)

• Einleitungsphase: 160 mg einmal täglich für 14 Tage
• Erhaltungsphase: 160 mg zweimal täglich bis Krankheitsprogression oder Unverträgtlichkeit

NTRK-Fusionspositvie solide Tumoren (Erwachsene und Jugendliche ≥12 Jahre)

• Einleitungsphase: 160 mg einmal täglich für 14 Tage
• Erhaltungsphase: 160 mg zweimal täglich bis Krankheitsprogression oder Unverträgtlichkeit

Reduktionsstufen bei Nebenwirkungen

Dosisstufe 1 (erste Reduktion)

• 120 mg zweimal täglich
• Empfohlen bei ersten schwerwiegenden oder nicht tolerierbaren Nebenwirkungen (z. B. Grad-2-ZNS-Syndrome, Grad-3-Toxizitäten).

Dosisstufe 2 (zweite Reduktion)

• 80 mg zweimal täglich
• Wird angewendet, wenn unter Dosisstufe 1 erneut relevante Nebenwirkungen auftreten.

Nebenwirkungen

Die häufigsten Nebenwirkungen (≥10 %) von Repotrectinib sind:

• Benommenheit (z. B. Schwindel, Vertigo)
• Dysgeusie
• Parästhesien
• Obstipation
• Anämie
• Ermüdung
• Muskelschwäche
• Kopfschmerzen
• Periphere sensorische Neuropathie
• Sehstörungen
• Übelkeit
• Dyspnoe
• Gewichtszunahme
• Erhöhte Leberwerte (ALT, AST)
• Fieber
• Peripheres Ödem
• Verminderter Appetit
• Rückenschmerzen
• Arthralgie, Myalgie

Wechselwirkungen

Folgende Wechselwirkungen sind bei der Anwendung von Repotrectinib zu beachten:

• Starke CYP3A4- oder P-gp-Hemmer: Wirkstoffe wie Itraconazol oder Ritonavir erhöhen die Plasmaspiegel von Repotrectinib deutlich.
• Starke CYP3A4- oder P-gp-Induktoren: Substanzen wie Rifampicin, Carbamazepin oder Johanniskraut senken die Wirkstoffkonzentration und können so die Wirksamkeit vermindern.
• Wirkung auf andere Arzneimittel: Repotrectinib wirkt als moderater CYP3A4-Induktor kann die Spiegel gleichzeitig verabreichter Arzneimittel (z. B. Midazolam, Ciclosporin, Fentanyl) senken.
• Beeinträchtigung hormoneller Kontrazeptiva: Die Wirksamkeit systemisch wirkender hormoneller Verhütungsmittel kann herabgesetzt sein.
• Transportproteine: Repotrectinib hemmt Transporter wie P-gp, BCRP, OATP1B1, MATE1 und MATE2-K, eine gleichzeitige Gabe entsprechender Substrate (z. B. Digoxin, Metformin, Rosuvastatin) kann deren Konzentration erhöhen.
• Grapefruit und Bitterorange: Diese Lebensmittel wirken als CYP3A4-Hemmer (s.o.).

Kontraindikationen

Repotrectinib darf nicht angewendet werden bei:

• Überempfindlichkeiten gegen den Wirkstoff oder sonstige Bestandteile des Arzneimittels.

Schwangerschaft

Repotrectinib kann bei Anwendung in der Schwangerschaft den Fötus schädigen und sollte daher nicht angewendet werden. Im Einzelfall ist eine gründliche Nutzen-Risiko-Abwägen vorzunehmen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Repotrectinib in die Muttermilch übergeht. Das Stillen sollte während der Behandlung und für mindestens 10 Tage nach der letzten Dosis unterbrochen werden.

Verkehrstüchtigkeit

Es kann während der Behandlung zu einschränkenden zentralnervösen Nebenwirkungen kommen. In solchen Fällen sollten die Patienten kein Fahrzeug fahren oder Maschinen bedienen. 

Anwendungshinweise

Folgende Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen sind bei der Anwendung von Repotrectinib zu beachten:

• ZNS-Nebenwirkungen: Es kann zu Benommenheit, Ataxie und kognitiven Störungen kommen. Patienten sollten über diese Risiken aufgeklärt und hinsichtlich Verkehrstüchtigkeit und Alltagsfähigkeit beurteilt werden.
• Interstitielle Lungenerkrankung (ILD)/Pneumonitis: Neue oder sich verschlechternde Atembeschwerden, Husten oder Brustschmerzen können auf ILD hindeuten. Bei Verdacht ist die Behandlung zu unterbrechen, bei Bestätigung dauerhaft abzusetzen.
• Knochenbrüche: Es wurden Frakturen berichtet, teils ohne Trauma. Bei entsprechenden Symptomen sollte rasch eine Abklärung erfolgen.
• Hepatotoxizität: Erhöhte Leberwerte können auftreten. Die Leberfunktion sollte regelmäßig kontrolliert werden.
• Eingeschränkte Datenlage: Die Wirksamkeit ist bislang nur für bestimmte Tumorarten durch einarmige Studien belegt. Das Ansprechen kann je nach Tumortyp und genetischem Hintergrund variieren.
• Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln: Starke CYP3A4/P-gp-Inhibitoren oder -Induktoren können die Wirksamkeit oder Sicherheit beeinflussen.
• Empfängnisschutz: Aufgrund potenzieller fetotoxischer Effekte ist eine wirksame Verhütung während und nach der Behandlung erforderlich.
• Veränderte Wirkung hormoneller Verhütungsmittel: Repotrectinib kann die Wirksamkeit systemisch wirkender Kontrazeptiva herabsetzen. 
• Keine Anwendung bei schwerer Leberfunktionsstörung: Aufgrund unzureichender Daten und möglicher Überexposition wird die Anwendung nicht empfohlen.

Alternativen

Mögliche Alternativen zu Repotrectinib:

• Entrectinib
• Larotrectinib
• Crizotinib
• Ceritinib
• Lorlatinib

Alle genannten Wirkstoffe sind zielgerichtete Tyrosinkinase-Inhibitoren zur Behandlung von ROS1-positivem NSCLC und/oder NTRK-Fusions-positiven soliden Tumoren. Sie wirken durch Blockade onkogener Signalwege bei tumorspezifischen Genfusionen.