Resmetirom

Anwendung

Indikationen

Resmetirom ist in Kombination mit Ernährung und Bewegung indiziert zur Behandlung von Erwachsenen mit nicht zirrhotischer, nicht alkoholischer Steatohepatitis (MASH), bei denen eine mäßige bis fortgeschrittene Leberfibrose (F2 bis F3) besteht.

Anwendungsart

Resmetirom wird oral einmal täglich eingenommen. Die Einnahme kann unabhängig von den Mahlzeiten erfolgen.

Wirkmechanismus

Resmetirom ist ein partieller Agonist des Schilddrüsenhormonrezeptors β (THR-β), der überwiegend in der Leber exprimiert wird. Durch die selektive Aktivierung dieses Rezeptors verbessert Resmetirom die mitochondriale Funktion und den Fettsäurestoffwechsel. Dies führt zu einer gesteigerten β-Oxidation, einer Reduktion lipotoxischer Leberfette sowie zu einer Abschwächung von Entzündung und Fibrose.

Pharmakokinetik

Resorption

• Orale Einnahme, Tmax etwa 4 Stunden
• Nahrungsaufnahme beeinflusst die Bioverfügbarkeit nicht klinisch relevant

Verteilung

• Scheinbares Verteilungsvolumen im Steady State ~62,8 L
• Über 99 % Plasmaproteinbindung

Metabolisierung

• Teilweise hepatisch über CYP2C8
• Substrat von OATP1B1, OATP1B3 und BCRP
• Zwei Hauptmetaboliten: MGL-3623 (~16 % der AUC), Oxalsäure (~15 % der AUC)

Elimination

• Terminale Halbwertszeit ca. 4,5 Stunden
• Clearance ~18,6 L/h
• Ausscheidung überwiegend metabolisch, nur geringe renale Elimination

Besondere Hinweise

• Bei Patienten mit Child-Pugh B oder C steigt die Exposition stark an, Anwendung kontraindiziert
• Bei schwerer Niereninsuffizienz Anstieg der AUC um etwa 1,5-fach, klinisch nicht relevant

Dosierung

Die Dosierung von Resmetirom richtet sich nach Körpergewicht:

• <100 kg: 80 mg einmal täglich
• ≥100 kg: 100 mg einmal täglich

Bei gleichzeitiger Gabe von moderaten CYP2C8-Inhibitoren (z. B. Clopidogrel) ist die Dosis auf 60 mg bzw. 80 mg zu reduzieren. Bei älteren Patienten sowie bei leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Anpassung erforderlich.

Nebenwirkungen

Die häufigsten Nebenwirkungen sind gastrointestinale Beschwerden. Sehr häufig treten Durchfall und Übelkeit auf. Häufig kommt es zu Juckreiz. Gelegentlich können Bauchschmerzen, Obstipation, Erbrechen, Schwindel und Exantheme auftreten. Selten wurden Cholezystitis, Cholelithiasis, obstruktive Pankreatitis und Urtikaria beobachtet. Fälle von Lebertoxizität sind als „nicht bekannt“ klassifiziert.

Wechselwirkungen

Folgende Wechselwirkungen sind bei der Anwendung von Resmetirom zu beachten:

• Starke CYP2C8-Inhibitoren (z. B. Gemfibrozil) kontraindiziert
• Moderate CYP2C8-Inhibitoren (z. B. Clopidogrel) erfordern Dosisreduktion
• Erhöht die Exposition von Statinen (Simvastatin, Rosuvastatin, Pravastatin, Atorvastatin) → Begrenzung der Maximaldosen erforderlich
• Leichte Erhöhung der Exposition von Pioglitazon (~1,5-fach), klinische Überwachung empfohlen
• Keine relevanten Wechselwirkungen mit Ciclosporin oder Warfarin

Kontraindikationen

Resmetirom darf nicht angewendet werden bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff.

Schwangerschaft

Es liegen keine klinischen Daten vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf Reproduktionstoxizität. Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung während der Schwangerschaft vermieden werden.

Stillzeit

Unbekannt ist, ob Resmetirom in die Muttermilch übergeht. Es muss individuell entschieden werden, ob das Stillen unterbrochen oder die Therapie ausgesetzt wird, wobei der Nutzen für Kind und Mutter gegeneinander abzuwägen ist.

Verkehrstüchtigkeit

Resmetirom hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Anwendungshinweise

Folgende Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen sind bei der Anwendung von Resmetirom zu beachten:

• Leberfunktion: Regelmäßige Kontrolle der Leberenzyme, Abbruch bei Verdacht auf Hepatotoxizität
• Gallenblase: Erhöhtes Risiko für Cholezystitis und Gallensteine, klinische Überwachung erforderlich
• Begleiterkrankungen: Vorsicht bei anderen Lebererkrankungen wie Virushepatitis, Autoimmunlebererkrankungen oder alkoholbedingter Lebererkrankung

Alternativen

Als mögliche Alternativen zu Resmetirom kommen derzeit keine anderen zugelassenen THR-β-Agonisten infrage. In klinischer Entwicklung befinden sich FXR-Agonisten (z. B. Obeticholsäure), GLP-1-Analoga (z. B. Semaglutid) und PPAR-Agonisten (z. B. Lanifibranor), die ebenfalls auf die Behandlung von MASH abzielen.