Romosozumab

Anwendung

Indikationen

Romosozumab (Evenity) wird zur Behandlung der manifesten Osteoporose bei postmenopausalen Frauen mit deutlich erhöhtem Frakturrisiko angewendet.

Anwendungsart

Romosozumab ist in Form einer Injektionslösung zu 105 mg im Fertigpen und in einer Fertigspritze erhältlich und wird subkutan verabreicht. Die Monatsdosis von 210 mg wird als zwei subkutane Injektionen von je 105 mg in Bauch, Oberschenkel oder Oberarm gegeben; die zweite Injektion soll unmittelbar nach der ersten erfolgen, jedoch an einer anderen Injektionsstelle. Die Verabreichung soll von einer Person durchgeführt werden, die in Injektionstechniken geschult wurde. Vor der Injektion soll die Lösung mindestens 30 Minuten bei Raumtemperatur aufbewahrt werden; sie darf nicht auf andere Weise erwärmt und nicht geschüttelt werden.

Wirkmechanismus

Romosozumab ist ein humanisierter monoklonaler IgG2-Antikörper, der Sklerostin bindet und hemmt. Dadurch aktiviert der Wirkstoff Saumzellen (bone lining cells), steigert die Knochenmatrixproduktion der Osteoblasten und rekrutiert Osteoprogenitorzellen, sodass der Knochenaufbau zunimmt. Zusätzlich verändert Romosozumab die Expression von Osteoklastenmediatoren und hemmt dadurch den Knochenabbau. Dieser duale Wirkmechanismus führt zu einem raschen Anstieg der trabekulären und kortikalen Knochenmasse sowie zu einer Verbesserung von Knochenstruktur und Knochenfestigkeit.

Pharmakokinetik

Resorption

• Mediane Zeit bis zur maximalen Konzentration (t_max): fünf Tage (Bereich zwei bis sieben Tage)
• Bioverfügbarkeit nach subkutaner Gabe von 210 mg: 81 %

Metabolismus

• Die Clearance erfolgt über einen schnellen, sättigbaren Eliminationsweg (targetvermittelte, nichtlineare Clearance durch Abbau des Romosozumab-Sklerostin-Komplexes)
• Daneben besteht ein langsamer, unspezifischer Eliminationsweg über das retikulohistiozytäre System
• Infolge der Bindung an Sklerostin zeigt Romosozumab nach subkutaner Verabreichung eine nichtlineare Pharmakokinetik

Elimination

• Mittlere effektive Halbwertszeit: 12,8 Tage
• Der Steady State wird in der Regel bis Monat drei erreicht, die Akkumulation bei monatlicher Gabe beträgt weniger als das 2-Fache

Besondere Hinweise

• Schwere Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min): C_max um 29 % und AUC um 44 % höher als bei Gesunden; bei dialysepflichtiger Nierenkrankheit im Endstadium ist die Exposition ähnlich wie bei Gesunden. Eine Dosisanpassung wird nicht empfohlen, die Patientinnen sollen jedoch hinsichtlich einer Hypokalzämie überwacht werden.
• Leberfunktionsstörung: keine klinischen Studien durchgeführt; Auswirkungen auf die Pharmakokinetik sind nicht zu erwarten, da die Leber kein wichtiges Organ für Metabolismus oder Ausscheidung von Romosozumab ist
• Alter: kein Einfluss auf die Pharmakokinetik in der Altersspanne von 20 bis 89 Jahren
• Körpergewicht: Die Exposition nimmt mit steigendem Körpergewicht ab, der Einfluss ist klinisch nicht bedeutsam
• Geschlecht und ethnische Zugehörigkeit: kein klinisch bedeutsamer Einfluss

Dosierung

Ein in der Therapie der Osteoporose erfahrener Facharzt soll die Behandlung einleiten und überwachen.

• Standarddosis: 210 mg Romosozumab einmal monatlich subkutan (als zwei Injektionen von je 105 mg) über einen Zeitraum von zwölf Monaten
• Supplementation: Vor und während der Behandlung sollen die Patientinnen ausreichend Kalzium und Vitamin D einnehmen
• Anschlusstherapie: Nach Abschluss der Romosozumab-Therapie ist die Umstellung auf eine antiresorptive Therapie angebracht, um den erzielten Nutzen über zwölf Monate hinaus zu erhalten
• Versäumte Dosis: So bald wie möglich nachholen; die nächste Dosis frühestens einen Monat nach der letzten Dosis verabreichen
• Besondere Patientengruppen: Bei älteren Patientinnen und bei Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich; bei schwerer Nierenfunktionsstörung oder Dialyse soll der Kalziumspiegel im Serum überwacht werden. Zur Leberfunktionsstörung wurden keine klinischen Studien durchgeführt
• Kinder und Jugendliche: Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren sind nicht erwiesen, es liegen keine Daten vor

Nebenwirkungen

Die häufigsten Nebenwirkungen unter Romosozumab waren Nasopharyngitis (13,6 %) und Arthralgie (12,4 %). Überempfindlichkeitsreaktionen traten bei 6,7 % der behandelten Patientinnen auf, eine Hypokalzämie wurde gelegentlich berichtet (0,4 %). In randomisierten, kontrollierten Studien wurde unter Romosozumab im Vergleich zu den Kontrollen ein Anstieg schwerwiegender kardiovaskulärer Ereignisse (Myokardinfarkt und Schlaganfall) beobachtet.

Sehr häufig

• Nasopharyngitis, Arthralgie

Häufig

• Sinusitis
• Überempfindlichkeit, Ausschlag, Dermatitis
• Kopfschmerzen
• Nackenschmerzen, Muskelkrämpfe
• Reaktionen an der Injektionsstelle (vor allem Schmerzen und Erytheme)

Gelegentlich

• Urtikaria, Hypokalzämie, Schlaganfall, Katarakt, Myokardinfarkt

Selten

• Angioödem, Erythema multiforme
• Myokardinfarkt und Schlaganfall: In der Alendronat-kontrollierten Zulassungsstudie erlitten während der zwölfmonatigen Doppelblindphase 0,8 % der Frauen unter Romosozumab einen Myokardinfarkt (Alendronat: 0,2 %) und 0,6 % einen Schlaganfall (Alendronat: 0,3 %). Schwere kardiale unerwünschte Ereignisse (MACE: positiv adjudizierter kardiovaskulärer Tod, Myokardinfarkt oder Schlaganfall) traten bei 2,0 % der Frauen unter Romosozumab und bei 1,1 % unter Alendronat auf (Hazard Ratio 1,87; 95-%-Konfidenzintervall 1,11 bis 3,14). In derselben Alendronat-kontrollierten Studie lagen auch die kardiovaskulär bedingten Todesfälle (0,8 % gegenüber 0,6 %) und die Gesamtmortalität (1,5 % gegenüber 1,1 %) numerisch höher. In der placebokontrollierten Studie gab es dagegen keinen Unterschied in der MACE-Häufigkeit (je 0,8 %).
• Immunogenität: Unter monatlicher Gabe entwickelten 18,6 % der postmenopausalen Frauen bindende und 0,9 % neutralisierende Antikörper gegen Romosozumab; die meisten Antikörperreaktionen waren vorübergehend. Bindende Antikörper verringerten die Romosozumab-Exposition um bis zu 25 %, ohne die Wirksamkeit zu beeinträchtigen.

Wechselwirkungen

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen mit Romosozumab durchgeführt. Pharmakokinetische Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln sind nicht zu erwarten. 

Kontraindikationen

Romosozumab darf nicht angewendet werden bei:

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile
• Hypokalzämie
• Myokardinfarkt oder Schlaganfall in der Vorgeschichte

Schwangerschaft

Romosozumab ist nicht für die Anwendung bei Frauen im gebärfähigen Alter oder bei schwangeren Frauen indiziert. Es liegen keine Daten zur Anwendung bei Schwangeren vor; in einer Studie an Ratten wurde eine geringe Inzidenz von Skelettmissbildungen (einschließlich Syndaktylie und Polydaktylie) beobachtet. Da die Entwicklung der Finger und Zehen beim Menschen im ersten Trimenon stattfindet, in dem nur ein geringer Immunglobulintransfer über die Plazenta erfolgt, gilt das Risiko entsprechender Fehlbildungen beim menschlichen Fötus als gering.

Stillzeit

Romosozumab ist nicht für die Anwendung in der Stillzeit indiziert. Es ist nicht bekannt, ob der Wirkstoff in die Muttermilch übergeht. Humane Immunglobuline G gehen in den ersten Tagen nach der Geburt in die Muttermilch über; die Ausscheidung sinkt zwar rasch auf geringe Konzentrationen, ein Risiko für gestillte Säuglinge kann in diesem kurzen Zeitraum jedoch nicht ausgeschlossen werden.

Verkehrstüchtigkeit

Romosozumab hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Anwendungshinweise

• Myokardinfarkt und Schlaganfall: In randomisierten, kontrollierten Studien wurde unter Romosozumab ein Anstieg schwerer kardiovaskulärer Ereignisse beobachtet; bei vorausgegangenem Myokardinfarkt oder Schlaganfall ist der Wirkstoff kontraindiziert. Vor Behandlungsbeginn sind das Frakturrisiko über das nächste Jahr und das kardiovaskuläre Risiko anhand von Risikofaktoren (bekannte kardiovaskuläre Erkrankung, Hypertonie, Hyperlipidämie, Diabetes mellitus, Rauchen, schwere Nierenfunktionsstörung, Alter) zu berücksichtigen. Romosozumab sollte nur angewendet werden, wenn Arzt und Patientin sich darüber einig sind, dass der Nutzen größer als das Risiko ist. Erleidet eine Patientin während der Therapie einen Myokardinfarkt oder Schlaganfall, muss die Behandlung abgebrochen werden.
• Hypokalzämie: Unter Romosozumab wurde eine transiente Hypokalzämie beobachtet. Eine bestehende Hypokalzämie soll vor Therapiebeginn behandelt werden; während der Behandlung ist auf Anzeichen und Symptome zu achten und bei Verdacht der Kalziumspiegel zu messen. Die Patientinnen sollen ausreichend Kalzium und Vitamin D einnehmen. Bei schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR 15 bis 29 ml/min/1,73 m^²) oder Dialyse ist das Risiko einer Hypokalzämie erhöht; der Kalziumspiegel soll bei diesen Patientinnen überwacht werden.
• Überempfindlichkeit: In klinischen Studien traten klinisch relevante Überempfindlichkeitsreaktionen auf, darunter Angioödem, Erythema multiforme und Urtikaria. Bei einer anaphylaktischen oder anderen klinisch relevanten allergischen Reaktion muss eine geeignete Therapie eingeleitet und die Anwendung von Romosozumab eingestellt werden.
• Osteonekrose des Kiefers: Bei Patientinnen, die Romosozumab erhielten, wurde selten eine Osteonekrose des Kiefers berichtet. Zu den Risikofaktoren zählen die antiresorptive Potenz und die kumulative Dosis knochenresorptionshemmender Arzneimittel, Krebserkrankungen, Begleiterkrankungen (z. B. Anämie, Koagulopathien, Infektionen), Rauchen, Begleittherapien (Kortikosteroide, Chemotherapie, Angiogenese-Inhibitoren, Strahlentherapie an Kopf und Hals) sowie eine Vorgeschichte von Zahnerkrankungen, schlechte Mundhygiene, Parodontose, schlechtsitzender Zahnersatz und invasive zahnärztliche Eingriffe wie Zahnextraktionen. Alle Patientinnen sollen zu guter Mundhygiene und routinemäßigen zahnärztlichen Untersuchungen angehalten werden und orale Symptome wie Zahnlockerung, Schmerzen, Schwellungen sowie nicht heilende Wunden oder Sekrete sofort melden. Bei Verdacht auf eine Osteonekrose des Kiefers soll die Behandlung durch einen Zahnarzt oder Oralchirurgen mit entsprechender Expertise erfolgen; soweit möglich soll ein Abbruch der Romosozumab-Therapie bis zum Abklingen der Erkrankung in Betracht gezogen werden.
• Atypische Femurfrakturen: Selten wurden atypische niedrigenergetische oder niedrigtraumatische Frakturen des Femurschaftes berichtet, die spontan auftreten können. Patientinnen mit neuen oder ungewöhnlichen Oberschenkel-, Hüft- oder Leistenschmerzen sollen auf den Verdacht einer atypischen Fraktur untersucht werden; dabei ist eine unvollständige Femurfraktur auszuschließen und auch die kontralaterale Extremität auf Anzeichen einer Fraktur zu beurteilen. Auf Grundlage einer individuellen Nutzen-Risiko-Bewertung soll eine Unterbrechung der Therapie in Betracht gezogen werden.
• Patienten-Informationskarte: Patientinnen, die mit Romosozumab behandelt werden, sollen die Packungsbeilage und die Patienten-Informationskarte erhalten.

Alternativen

• Alendronat – orales Bisphosphonat zur Behandlung der postmenopausalen Osteoporose
• Zoledronsäure – intravenös verabreichtes Bisphosphonat zur Behandlung der postmenopausalen Osteoporose
• Denosumab – monoklonaler Antikörper gegen RANKL zur Behandlung der Osteoporose bei erhöhtem Frakturrisiko
• Teriparatid – osteoanaboles Parathormon-Analogon zur Behandlung der Osteoporose bei erhöhtem Frakturrisiko
• Abaloparatid – osteoanaboles Analogon des Parathormon-verwandten Proteins zur Behandlung der postmenopausalen Osteoporose bei erhöhtem Frakturrisiko
• Raloxifen – selektiver Östrogenrezeptor-Modulator zur Behandlung und Prävention der postmenopausalen Osteoporose