Sebetralstat

Anwendung

Sebetralstat ist ein reversibler Plasmakallikrein-Inhibitor und wird zur symptomatischen Behandlung akuter Attacken des hereditären Angioödems (HAE) bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren eingesetzt.

Anwendungsart

Sebetralstat liegt in Form von Filmtabletten zur Verfügung. Die Einnahme des Wirkstoffs ist unabhängig von den Mahlzeiten möglich.

Wirkmechanismus

Sebetralstat wirkt als reversibler, kompetitiver Hemmer des Plasmakallikreins. Durch die Blockade dieses Enzyms wird die Spaltung des hochmolekularen Kininogens gehemmt und damit die Bildung des vasoaktiven Peptids Bradykinin verhindert. Dies stoppt die Zunahme der Gefäßpermeabilität und Ödembildung, die typisch für Attacken des hereditären Angioödems ist. Zudem wird der positive Rückkopplungsmechanismus des Kallikrein-Kinin-Systems abgeschwächt, wodurch die Aktivierung von Faktor XIIa und die weitere Bildung von Plasmakallikrein reduziert werden.

Pharmakokinetik

Resorption

• Rasche Aufnahme nach oraler Gabe, maximale Plasmakonzentration etwa 1 Stunde nach Einnahme einer 300-mg-Dosis
• Nahrungsaufnahme beeinflusst die Bioverfügbarkeit (AUC) nicht, senkt jedoch C_max um ca. 30 % und verzögert T_max um rund 2 Stunden
• Einnahme kann unabhängig von den Mahlzeiten erfolgen
• Über den Dosisbereich von 5 mg bis 600 mg zeigt Sebetralstat eine dosisproportionale Zunahme der C_max; die AUC steigt überproportional, was auf eine verlängerte Eliminationsphase bei höheren Dosen hinweist

Verteilung

• Plasmaproteinbindung etwa 77 %
• Blut-zu-Plasma-Verhältnis ca. 0,65
• Scheinbares Verteilungsvolumen (Vz/F) mit einem Mittelwert von 208 l

Metabolismus

• Hauptsächlich hepatische Metabolisierung über CYP3A4
• Substrat der Transportproteine P-Glykoprotein und BCRP
• Bildung von elf Metaboliten, die alle pharmakologisch inaktiv sind
• Hemmt in vitro CYP3A4, CYP2C9 und Transporter wie OAT3, OCT2, MATE1, MATE2-K, OATP1B1, OATP1B3

Elimination

• Mittlere Eliminationshalbwertszeit ca. 3,7 Stunden
• Scheinbare Clearance etwa 38,5 l/h
• Ausscheidung: rund 32 % der Radioaktivität im Urin, 63 % im Stuhl
• Unverändertes Sebetralstat: ca. 9 % im Urin, 13 % im Stuhl
• Hauptsächliche Elimination über hepatischen Stoffwechsel und biliäre Ausscheidung

Dosierung

Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren

• Empfohlene Dosis: 300 mg Sebetralstat bei den ersten Anzeichen einer HAE-Attacke.
• Bei unzureichendem Ansprechen oder erneut auftretenden Symptomen: zweite Dosis nach frühestens 3 Stunden möglich.
• Maximale Dosis: nicht mehr als zwei Dosen innerhalb von 24 Stunden.

Patienten mit normalem C1-INH (nC1-INH)

• Wenn kein klinisches Ansprechen beobachtet wird, sollte ein Absetzen der Behandlung erwogen werden.

Nierenfunktionsstörungen

• Keine Dosisanpassung erforderlich.

Leberfunktionsstörungen

• Leicht oder mittelschwer (Child-Pugh A oder B): keine Dosisanpassung erforderlich.
• Schwer (Child-Pugh C): Anwendung nicht empfohlen.
• Bei mittelschwerer Leberfunktionsstörung und gleichzeitiger Einnahme eines starken CYP3A4-Inhibitors: Einzeldosis von 300 mg empfohlen.

Patienten, die CYP3A4-Induktoren einnehmen

• Schwache Induktoren: keine Dosisanpassung erforderlich.
• Moderate oder starke Induktoren: Einzeldosis von 900 mg zur Behandlung einer HAE-Attacke empfohlen.

Nebenwirkungen

Zu den häufigen Nebenwirkungen, die während einer Therapie mit Sebetralstat auftreten können, zählen:

• Kopfschmerzen
• Schwindel
• Erbrechen
• Übelkeit
• Abdominalschmerz
• Diarrhoe
• Rückenschmerzen
• Hitzewallungen

Wechselwirkungen

Sebetralstat wird über das Enzym CYP3A4 metabolisiert. Deshalb sind folgende Wechselwirkungen bei der Anwendung von Sebetralstat zu beachten:

• Starke CYP3A4-Hemmer wie Itraconazol erhöhen die Sebetralstat-Exposition deutlich (C_max +135 %, AUC +420 %).
• Moderate Hemmer wie Verapamil führen zu einem moderaten Anstieg der Plasmakonzentration (C_max +76 %, AUC +102 %).
• Schwache Hemmer wie Cimetidin zeigen keine relevante Wirkung; eine Dosisanpassung ist daher nicht erforderlich.
• Starke CYP3A4-Induktoren (z. B. Phenytoin, Rifampicin, Carbamazepin, Phenobarbital, Efavirenz) vermindern die Sebetralstat-Konzentration deutlich. Bei deren Einnahme wird zur Behandlung einer HAE-Attacke eine Einzeldosis von 900 mg empfohlen.
• Schwache Induktoren (z. B. Modafinil) beeinflussen die Wirkung nicht wesentlich; eine Anpassung ist nicht erforderlich.
• Bei mäßiger Leberfunktionsstörung und gleichzeitiger Gabe starker CYP3A4-Hemmer (z. B. Erythromycin, Clarithromycin, Itraconazol, Ketoconazol, Ritonavir) sollte die Einzeldosis 300 mg betragen.

Darüber hinaus sind folgende weitere potenzielle Wechselwirkungen zu beachten:

• Die gleichzeitige Anwendung von Sebetralstat mit magensäurereduzierenden Arzneimitteln (z. B. Antazida, Protonenpumpenhemmern, H₂-Blockern) wurde bislang nicht untersucht; eine klinisch relevante Beeinflussung kann jedoch nicht ausgeschlossen werden.
• Sebetralstat kann zudem bestimmte Enzyme und Transportproteine hemmen. Die klinische Relevanz ist noch unklar, daher sollte eine Kombination mit Arzneimitteln mit enger therapeutischer Breite wie Warfarin, Mycophenolsäure, Ciclosporin oder Tacrolimus möglichst vermieden oder eng überwacht werden.

Kontraindikationen

Die Anwendung von Sebetralstat ist kontraindiziert bei :

• Überempfindlichkeit oder Allergie gegen den Wirkstoff.

Schwangerschaft

Zur Anwendung von Sebetralstat in der Schwangerschaft liegen bislang keine Erfahrungen vor. Tierexperimentelle Daten weisen auf eine mögliche Reproduktionstoxizität hin. Eine Anwendung in der Schwangerschaft sollte nur erfolgen, wenn der erwartete Nutzen das potenzielle Risiko für den Fetus überwiegt, etwa bei lebensbedrohlichen Larynxattacken.

Stillzeit

Ob Sebetralstat oder seine Metaboliten in die Muttermilch übertreten, ist bislang nicht bekannt. Tierexperimentelle Daten deuten jedoch darauf hin, dass ein Übergang in die Milch erfolgt. Ein Risiko für das gestillte Kind kann daher nicht ausgeschlossen werden. Es sollte individuell entschieden werden, ob die Behandlung mit Sebetralstat unterbrochen oder beendet wird oder ob das Stillen für 24 Stunden nach der Einnahme ausgesetzt wird, unter Abwägung des Nutzens für Mutter und Kind.

Verkehrstüchtigkeit

Sebetralstat kann die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen geringfügig beeinträchtigen. Nach der Einnahme wurde vereinzelt Schwindel beobachtet, der auch im Zusammenhang mit einer HAE-Attacke stehen kann. Patienten sollten daher keine Fahrzeuge führen oder Maschinen bedienen, solange Schwindel besteht.

Anwendungshinweise

Folgende Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen sind bei der Anwendung von Sebetralstat zu beachten:

• Larynxattacken: Nach einer Behandlung von Kehlkopfattacken ist unverzüglich ärztliche Hilfe erforderlich. Verschlechtern sich die Symptome, muss eine sofortige Behandlung in einer geeigneten medizinischen Einrichtung erfolgen.
• Hereditäres Angioödem mit normalem C1-Esterase-Inhibitor (nC1-INH): Zur Anwendung von Sebetralstat bei Patienten mit nC1-INH liegen keine ausreichenden Daten vor. Da bestimmte HAE-Formen ohne Aktivierung des Plasmakallikreins verlaufen, kann die Therapie wirkungslos sein. Ein Gentest sollte bei Möglichkeit durchgeführt werden. Bei ausbleibendem Ansprechen ist die Behandlung abzubrechen.
• QT-Verlängerung: In Studien zeigte Sebetralstat bei sehr hohen Konzentrationen ein Potenzial zur Verlängerung des QT-Intervalls. Unter therapeutischen Bedingungen ist dieses Risiko jedoch gering. Vorsicht ist geboten bei Patienten mit bestehenden Risikofaktoren wie angeborener oder erworbener QT-Verlängerung, Elektrolytstörungen, Leberfunktionsstörungen oder gleichzeitiger Einnahme von Arzneimitteln, die das QT-Intervall verlängern oder mit dem Stoffwechsel von Sebetralstat interagieren. Das gilt besonders, wenn mehrere Risikofaktoren vorliegen.

Alternativen

Je nach Indikationsgebiet und patientenindividuellen Gegebenheiten kommen weitere Plasmakallikrein-Inhibitoren als Alternative in Betracht:

• Berotralstat
• Lanadelumab