Seladelpar

Seladelpar ist ein selektiver Peroxisom-Proliferator-aktivierter Rezeptor-Delta-Agonist, der zur Behandlung der primär biliären Cholangitis bei Erwachsenen mit unzureichendem Ansprechen oder Unverträglichkeit von Ursodeoxycholsäure zur Verbesserung der Leberfunktion eingesetzt wird.

Interaktionen

Anwendung

Seladelpar wird zur Behandlung der primär biliären Cholangitis (PBC) eingesetzt. Es kann in Kombination mit Ursodeoxycholsäure (UDCA) bei Erwachsenen angewendet werden, die auf UDCA alleine nicht ausreichend ansprechen. Zudem kann es als Monotherapie bei Patienten verabreicht werden, die UDCA nicht vertragen.

Anwendungsart

Seladelpar wird oral eingenommen. Die Kapseln können unabhängig von Mahlzeiten oder zu einer Mahlzeit eingenommen werden.

Wirkmechanismus

Seladelpar ist ein selektiver Agonist des Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptors Delta (PPARδ), auch als Delpar bekannt. Dieser Kernrezeptor wird in der Leber und anderen Geweben exprimiert und spielt eine wichtige Rolle im Gallensäure- und Cholesterinstoffwechsel.

Durch die Aktivierung von PPARδ verringert Seladelpar die Gallensäuresynthese in der Leber, indem es über den Fibroblasten-Wachstumsfaktor 21 (FGF21) die Expression von CYP7A1, dem Schlüsselenzym für die Gallensäuresynthese, herunterreguliert. Zusätzlich reduziert es die Cholesterinsynthese und -resorption, was zu einer niedrigeren Gallensäure-Exposition in der Leber und verminderten zirkulierenden Gallensäurekonzentrationen führt.

Pharmakokinetik

Resorption

Nach oraler Einnahme einer Einzeldosis von 10 mg wird Seladelpar schnell resorbiert und erreicht die maximale Plasmakonzentration (T_max) nach ca. 1,5 Stunden.
Bei Dosierungen von 2 mg bis 15 mg steigt die Seladelpar-Exposition etwa dosisproportional, jedoch nimmt die maximale Konzentration (C_max) bei höheren Dosen überproportional zu.
Keine signifikante Akkumulation bei wiederholter täglicher Gabe, Steady-State wird ab Tag 4 erreicht.
Die Einnahme mit einer Mahlzeit verzögert T_max um 2,5 Stunden und reduziert C_max um ca. 32%, während die Gesamtexposition (AUC) unverändert bleibt, was klinisch nicht relevant ist.

Verteilung

Das Verteilungsvolumen (Vd) im Steady-State bei PBC-Patienten beträgt ca. 110,3 Liter.
Die Plasmaproteinbindung beträgt über 99%.

Metabolismus

Hauptsächlich über CYP2C9 metabolisiert, in geringerem Maße über CYP2C8 und CYP3A4.
M2 ist der wichtigste Metabolit im Plasma.
Die Plasmaexposition von M2 ist etwa doppelt so hoch wie die von Seladelpar, jedoch ohne relevante pharmakologische Wirkung.

Elimination

Die orale Clearance beträgt 12,6 l/h bei PBC-Patienten.
Die Halbwertszeit bei gesunden Probanden liegt bei ca. 6 Stunden, bei PBC-Patienten zwischen 3,8 und 6,7 Stunden.
Die Ausscheidung findet zu 73,4% über den Urin und zu 19,5% über die Fäzes statt.

Besondere Patientengruppen

Alter, Gewicht, Geschlecht, Ethnie: Eine populationspharmakokinetische Analyse ergab keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der Resorption, Verteilung, Metabolisierung oder Elimination in Abhängigkeit von Alter (19–79 Jahre), Körpergewicht (45,8–127,5 kg), Geschlecht oder ethnischer Herkunft.
Nierenfunktionsstörung: Die Unterschiede in der Pharmakokinetik werden nicht als klinisch relevant angesehen, daher ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Leberfunktionsstörung: Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung wurde keine klinisch bedeutsame Akkumulation bei täglicher Einnahme über 28 Tage (Akkumulationsraten unter dem 1,2-Fachen) beobachtet.

Dosierung

Empfohlene Dosierung

10 mg Seladelpar einmal täglich unabhängig von den Mahlzeiten.

Versäumte Dosis

Falls eine Dosis ausgelassen wurde, sollte die nächste reguläre Dosis zum vorgesehenen Zeitpunkt eingenommen werden.
Es sollte keine doppelte Dosis eingenommen werden, um die versäumte Dosis auszugleichen.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Keine Dosisanpassung erforderlich.

Nierenfunktionsstörung

Bei leichter, mittelschwerer oder schwere Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Dialysepflichtige Patienten wurden nicht untersucht, daher ist keine Empfehlung möglich.

Leberfunktionsstörung

Leichte Leberfunktionsstörung (Child-Pugh A): Keine Dosisanpassung erforderlich.
Mittelschwere oder schwere Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B/C): Sicherheit und Wirksamkeit nicht erwiesen. Bei Progression auf Child-Pugh B: Abbruch der Behandlung erwägen. Child-Pugh C: Anwendung nicht empfohlen.

Kinder und Jugendliche

Kein relevanter Nutzen bei PBC, keine Anwendung empfohlen.

Überdosierung

Bei einer Überdosierung von Seladelpar wurden erhöhte Lebertransaminasen, Muskelschmerzen, ein Anstieg der Kreatinphosphokinase sowie dosisabhängige Erhöhungen des Serumkreatinins beobachtet. Diese Effekte klangen nach Absetzen des Medikaments ab. Es gibt keine spezifische Behandlung, jedoch können allgemeine unterstützende Maßnahmen ergriffen werden. Falls erforderlich, kann eine Magenspülung oder das Auslösen von Erbrechen zur Entfernung des nicht resorbierten Wirkstoffs erfolgen. Eine Hämodialyse ist aufgrund der hohen Plasmaproteinbindung nicht wirksam.

Nebenwirkungen

Zu den häufigen Nebenwirkungen, die während einer Therapie mit Seladelpar auftreten können, zählen Kopfschmerzen, Übelkeit und ein aufgeblähter Bauch. Als sehr häufige Nebenwirkung können Abdominalschmerz vorliegen.

Wechselwirkungen

Folgende Wechselwirkungen sind bei der Anwendung von Seladelpar zu beachten:

Probenecid: Die gleichzeitige Anwendung mit Probenecid (OAT1-, OAT3- und OATP1B1-Inhibitor) wird nicht empfohlen, da sie die Seladelpar-Exposition deutlich erhöht.
Inhibitoren von Arzneistofftransportern: Substanzen wie Ciclosporin, die BCRP, OATP1B1, OATP1B3 und OAT3 hemmen, können die Seladelpar-Exposition erhöhen. Eine engmaschige Überwachung auf Nebenwirkungen wird empfohlen.
CYP2C9- und CYP3A4-Inhibitoren: Starke CYP2C9-Inhibitoren oder duale Inhibitoren beider Enzyme (z. B. Fluconazol, Mifepriston) können die Seladelpar-Konzentration erhöhen. Eine engmaschige Überwachung ist erforderlich.
CYP2C9- und CYP3A4-Induktoren: Starke Induktoren wie Rifampicin oder Carbamazepin können die Seladelpar-Exposition senken, was zu einer verringerten Wirksamkeit führen kann.
Gallensäurebindende Harze: Cholestyramin, Colestipol oder Colesevelam können die Absorption von Seladelpar verringern. Daher sollte Seladelpar mindestens 4 Stunden vor oder nach diesen Präparaten eingenommen werden.