Selegilin

Anwendung

Selegilin ist zur Behandlung der Parkinson-Krankheit indiziert. Der Wirkstoff kann bei erstmalig diagnostizierter Erkrankung als Monotherapie eingesetzt werden. Darüber hinaus ist Selegilin zur Kombinationstherapie mit Levodopa vorgesehen, sowohl mit als auch ohne peripheren Decarboxylase-Hemmer, um die dopaminerge Therapie zu ergänzen und motorische Symptome zu kontrollieren.

Anwendungsart

Selegilin wird in Tablettenform oral angewendet. Die Einnahme erfolgt entweder morgens als Einzeldosis oder in zwei geteilten Dosen morgens und mittags jeweils nach den Mahlzeiten. Die Tabletten werden unzerkaut mit etwas Flüssigkeit eingenommen. 

Wirkmechanismus

Selegilin hemmt selektiv die Monoaminoxidase B (MAO-B), die im Gehirn überwiegend für den Abbau von Dopamin verantwortlich ist. Zusätzlich reduziert der Wirkstoff die präsynaptische Wiederaufnahme von Dopamin, wodurch die dopaminerge Neurotransmission verstärkt wird. Die Bindung von Selegilin an die MAO-B erfolgt irreversibel, die vollständige Wiederherstellung der enzymatischen Aktivität erfolgt jedoch erst nach etwa zwei bis drei Wochen durch Neusynthese von MAO-B.

Bei Kombination mit Levodopa kann die erforderliche Levodopa-Dosis reduziert werden. Bei optimaler Einstellung der Kombinationstherapie treten Levodopa-bedingte Nebenwirkungen in geringerem Ausmaß auf als unter einer Levodopa-Monotherapie. Die zusätzliche Gabe von Selegilin ist jedoch nicht geeignet für Patienten, bei denen das Ansprechen auf Levodopa bei unveränderter Dosierung ausgeprägten Schwankungen unterliegt.

Pharmakokinetik

Resorption

• Selegilin ist eine lipophile Substanz und wird nach oraler Gabe rasch aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert.
• Maximale Serumkonzentrationen von Selegilin und seinen Metaboliten werden etwa 0,5 bis 2 Stunden nach der Einnahme erreicht.

Verteilung

• Nach Verabreichung therapeutischer Dosen ist Selegilin zu etwa 94 % an Plasmaproteine gebunden.
• Das Verteilungsvolumen beträgt bis zu 300 l.
• Selegilin und seine Metaboliten überwinden die Blut-Hirn-Schranke und erreichen wirksame Konzentrationen im zentralen Nervensystem.

Metabolismus

• Die Biotransformation erfolgt überwiegend in der Leber.
• Selegilin unterliegt einem ausgeprägten First-Pass-Effekt.
• Als Hauptmetaboliten wurden Desmethylselegilin, L-Methamphetamin und L-Amphetamin identifiziert, die im Plasma, im Liquor cerebrospinalis und im Urin nachweisbar sind.
• Die stereochemische Konfiguration bleibt während der Metabolisierung erhalten, eine In-vivo-Razemisierung wurde nicht beobachtet.

Elimination

• Die Plasma-Clearance von markiertem Selegilin beträgt etwa 1,7 ml/min/kg.
• Die apparente orale Clearance (CL/F) liegt beim Menschen im Median bei etwa 500 l/h, was den ausgeprägten First-Pass-Effekt widerspiegelt.
• Unverändertes Selegilin wird im Urin nicht nachgewiesen.
• Die Ausscheidung der Metaboliten erfolgt überwiegend renal mit einem Anteil von etwa 70 bis 85 %, ein kleinerer Teil wird mit den Fäzes eliminiert.
• Die 24-Stunden-Wiederfindungsrate variiert zwischen 30 und 90 %.
• Die renale Elimination der amphetaminartigen Metaboliten nimmt mit zunehmender Azidität des Urins zu, ohne dass dies die klinische Wirksamkeit beeinflusst.

Dosierung

• Die Initialdosis bei Erwachsenen beträgt in der Regel 5 bis 10 mg Selegilin pro Tag.
• Selegilin kann sowohl als Monotherapie als auch in Kombination mit Levodopa oder mit Levodopa und einem peripheren Decarboxylase-Hemmer angewendet werden.
• Bei unzureichendem therapeutischem Effekt kann die Tagesdosis bis zur maximalen Erhaltungsdosis von 10 mg Selegilin gesteigert werden.
• Bei gleichzeitiger Anwendung mit Levodopa ist eine Reduktion der Levodopa-Dosis angezeigt, um eine ausreichende Symptomkontrolle mit möglichst niedriger Levodopa-Exposition zu erreichen.
• Die Behandlungsdauer richtet sich nach dem individuellen Krankheitsverlauf und wird patientenbezogen festgelegt.
• Für Patienten mit leichter Leber- oder Niereninsuffizienz liegen keine spezifischen Empfehlungen zur Dosisanpassung vor.

Nebenwirkungen

Zu den häufigen Nebenwirkungen, die während einer Therapie mit Selegilin auftreten können, zählen:

• Schwindel
• Kopfschmerzen
• Bradykardie
• Übelkeit
• leichte Erhöhungen der Leberenzyme

In Kombination mit Levodopa

In Kombination mit Levodopa verstärkt Selegilin dessen Wirkung, wodurch dopaminerge Nebenwirkungen wie Unruhe, Hyperkinesen, abnorme Bewegungen, Verwirrtheitszustände, Halluzinationen, orthostatische Hypotonie und Herzrhythmusstörungen vermehrt auftreten können. Darüber hinaus wurden gastrointestinale Beschwerden, Flüssigkeitsretention, Ermattung, Blutdruckerhöhungen, Angstzustände, Angina pectoris, Atembeschwerden sowie hämatologische Veränderungen beobachtet. Durch die Kombinationstherapie kann jedoch eine weitere Reduktion der Levodopa-Dosis um bis zu 30 % erreicht werden.

Die vollständigen Angaben können der jeweiligen Fachinformation entnommen werden.

Wechselwirkungen

Folgende Wechselwirkungen sind bei der oralen Anwendung von Selegilin zu beachten:

Kontraindizierte Kombinationen

Sympathomimetika

Die gleichzeitige Anwendung von Selegilin und Sympathomimetika ist aufgrund des Risikos hypertensiver Reaktionen kontraindiziert. Auch Dopamin sollte bei Patienten, die Selegilin einnehmen oder innerhalb der letzten zwei Wochen eingenommen haben, nur mit besonderer Vorsicht und strenger Nutzen-Risiko-Abwägung angewendet werden.

Opioid-Analgetika

Selegilin darf nicht gemeinsam mit Pethidin angewendet werden. Auch die Kombination mit Tramadol oder anderen Opioiden ist kontraindiziert, da schwere zentrale und vegetative Wechselwirkungen auftreten können.

Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI) und Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SNRI)

Die gleichzeitige Einnahme von Selegilin mit SSRIs oder SNRIs ist kontraindiziert, da ein Serotonin-Syndrom mit teils schweren neurologischen und vegetativen Symptomen auftreten kann. Nach Beendigung einer Selegilin-Therapie ist vor Beginn einer SSRI- oder SNRI-Behandlung eine ausreichende Auswaschzeit einzuhalten.

Fluoxetin darf nicht angewendet werden, wenn die Beendigung der Selegilin-Therapie
nicht mindestens 14 Tage zurückliegt. Da Fluoxetin eine sehr lange Eliminationshalbwertszeit aufweist, müssen mindestens fünf Wochen zwischen der Beendigung der Fluoxetin-Therapie und dem Beginn der Selegilin-Einnahme liegen.

Trizyklische Antidepressiva

Bei Kombination von Selegilin mit trizyklischen Antidepressiva wurden schwere zentralnervöse (ZNS-)toxische Reaktionen bis hin zum Serotonin-Syndrom beschrieben. Die gleichzeitige Anwendung ist kontraindiziert, trizyklische Antidepressiva sollten frühestens zwei Wochen nach Absetzen von Selegilin verabreicht werden.

MAO-Hemmer

Die Kombination von Selegilin mit anderen MAO-Hemmern kann zu schweren Störungen des zentralen Nervensystems und des kardiovaskulären Systems führen und ist kontraindiziert.

Serotonin-Agonisten

Selegilin darf nicht zusammen mit Serotonin-Agonisten (z.B. Sumatriptan, Naratriptan, Zolmitriptan, Rizatriptan) angewendet werden, da schwere Wechselwirkungen möglich sind.

Nicht empfohlene Kombinationen

Altretamin

Unter gleichzeitiger Anwendung von Selegilin und Altretamin wurden symptomatische Blutdruckabfälle beobachtet.

Levodopa

Selegilin verstärkt die Wirkung von Levodopa, wodurch dopaminerge Nebenwirkungen zunehmen können. In der Regel ist eine Reduktion der Levodopa-Dosis erforderlich.

Orale Kontrazeptiva

Die Kombination mit oralen Kontrazeptiva oder Hormonersatztherapien kann die Bioverfügbarkeit von Selegilin deutlich erhöhen und sollte vermieden werden.

Sonstige Arzneimittel

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Arzneimitteln mit engem therapeutischem Index, etwa Digitalis oder Antikoagulanzien, ist besondere Vorsicht und eine engmaschige Kontrolle angezeigt. Die Kombination mit Amantadin oder Anticholinergika kann das Auftreten unerwünschter Wirkungen verstärken.

Lebensmittel

Im empfohlenen Dosierungsbereich sind keine klinisch relevanten Wechselwirkungen mit tyraminhaltigen Lebensmitteln zu erwarten, sodass keine diätetischen Einschränkungen notwendig sind. Bei Kombination mit nichtselektiven MAO- oder MAO-A-Hemmern sollten tyraminreiche Lebensmittel gemieden werden.

Kontraindikationen

Die Anwendung von Selegilin ist generell kontraindiziert bei:

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff
• Patienten mit aktiven Magen- und Darmgeschwüren
• Schwangerschaft und Stillzeit

Die gleichzeitige Anwendung von Selegilin mit folgenden Wirkstoffen bzw. Wirkstoffgruppen ist kontraindiziert:

• Selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (SSRI), z.B. Citalopram, Fluoxetin, Fluvoxamin, Paroxetin, Sertralin. 
  Substanzen, die eine Serotonin-Wiederaufnahme hemmen, sollten frühestens zwei Wochen nach Beendigung der Therapie mit Selegilin eingenommen werden, und sie müssen mindestens eine Woche lang abgesetzt sein (bei Fluoxetin mindestens 5 Wochen), bevor die Therapie mit Selegilin begonnen wird.
• Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahme-Hemmer (SNRI) (Venlafaxin)
• trizyklische Antidepressiva
• Sympathomimetika
• Monoaminoxidase-Hemmer (z.B. Linezolid)
• Opioide (z.B. Pethidin, Tramadol oder andere Opioide)
• Serotonin-Agonisten (z.B. Sumatriptan, Naratriptan, Zolmitriptan, Rizatriptan). Sumatriptan oder ähnlich wirkende Stoffe dürfen erst 24 Stunden nach Absetzen von Selegilin angewendet werden.

Bei Kombinationstherapie mit Levodopa müssen die Gegenanzeigen von Levodopa
beachtet werden. Zusätzliche Gegenanzeigen für die kombinierte Selegilin/Levodopa-Therapie sind:

• Bluthochdruck
• Schilddrüsenüberfunktion
• Phäochromozytom
• Engwinkelglaukom
• Prostatahyperplasie mit Restharnbildung
• Tachykardie
• Herzrhythmusstörungen
• schwere Angina pectoris
• Psychosen
• fortgeschrittene Demenz

Schwangerschaft

Für die Anwendung von Selegilin in der Schwangerschaft liegen nur sehr begrenzte klinische Daten vor. In tierexperimentellen Untersuchungen traten reproduktionstoxische Effekte erst bei Dosierungen auf, die deutlich über den beim Menschen empfohlenen lagen. Dennoch wird Selegilin aus Vorsichtsgründen während der Schwangerschaft nicht angewendet.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Selegilin in die menschliche Muttermilch übergeht. Auch zur Ausscheidung in die Milch bei Versuchstieren liegen keine ausreichenden Daten vor. Aufgrund der physikochemischen Eigenschaften des Wirkstoffs ist jedoch ein Übergang in die Muttermilch wahrscheinlich, sodass ein Risiko für den gestillten Säugling nicht ausgeschlossen werden kann. Aus diesem Grund darf Selegilin während der Stillzeit nicht angewendet werden.

Verkehrstüchtigkeit

Die Anwendung von Selegilin kann Schwindel verursachen. Insbesondere bei gleichzeitiger Gabe mit Levodopa können zentralnervöse Nebenwirkungen wie Müdigkeit, Benommenheit, Schwindel sowie vereinzelt Verwirrtheit oder Sehstörungen auftreten. Patienten, bei denen solche Symptome auftreten, sollten darauf hingewiesen werden, nicht am Straßenverkehr teilzunehmen und keine Maschinen zu bedienen. Tätigkeiten mit erhöhter Unfall- oder Absturzgefahr sind zu vermeiden. Dies gilt in besonderem Maße bei gleichzeitigem Alkoholkonsum.

Anwendungshinweise

Bei der Anwendung von Selegilin sind folgende Warnhinweise zu beachten:

• Unter Kombination mit Levodopa kann es zu einer Verstärkung dopaminerger Nebenwirkungen wie Dyskinesien oder Agitiertheit kommen, insbesondere bei hoch dosierter Levodopa-Therapie. Diese Effekte sind in der Regel durch eine Reduktion der Levodopa-Dosis beherrschbar, die unter Kombination häufig um etwa 30 % gesenkt werden kann. Die Kombination ist nicht geeignet für Patienten mit fluktuierendem Levodopa-Ansprechen bei unveränderter Dosierung.
• Bei Überschreiten der empfohlenen Tagesdosis von 10 mg kann Selegilin seine MAO-B-Selektivität verlieren, wodurch das Risiko hypertensiver Reaktionen zunimmt.
• Besondere Vorsicht ist bei Patienten mit labiler Hypertonie, Herzrhythmusstörungen, schwerer Angina pectoris, psychotischen Erkrankungen sowie bei Magen- oder Zwölffingerdarmgeschwüren in der Anamnese geboten. Auch bei schweren Leber- oder Nierenfunktionsstörungen sollte Selegilin nur zurückhaltend eingesetzt werden.
• Bei operativen Eingriffen ist zu berücksichtigen, dass Selegilin als MAO-Hemmer die Wirkung von Anästhetika und ZNS-dämpfenden Substanzen verstärken kann. Es wurden vorübergehende Atem- und kardiovaskuläre Depressionen sowie Hypotonie beschrieben.
• Studien berichteten teilweise über eine erhöhte Mortalität unter Kombination von Selegilin und Levodopa, diese Ergebnisse konnten jedoch in Metaanalysen und großen Kohortenstudien nicht bestätigt werden. Bei Patienten mit kardiovaskulärem Risiko kann es dennoch häufiger zu hypotensiven Reaktionen kommen.
• Vorsicht ist bei gleichzeitiger Anwendung anderer zentral wirksamer Arzneimittel geboten; Alkoholkonsum sollte vermieden werden. Selegilin kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen.
• Patienten mit hereditärer Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption dürfen Selegilin nicht einnehmen.

Alternativen

Zu den therapeutischen Alternativen der Parkinson-Krankheit zählen:

• L-Dopa + Decarboxylasehemmer (Benserazid oder Carbidopa)
• andere MAO-B-Hemmer wie Rasagilin 
• Non-Ergot-Dopaminagonisten (Piribedil, Pramipexol, Ropinirol, Rotigotin)  Die Auswahl der Therapie richtet sich nach Krankheitsstadium, Symptomatik,