Sepiapterin

Anwendung

Indikationen

Sepiapterin (Sephience) wird angewendet zur Behandlung der Hyperphenylalaninämie bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit Phenylketonurie (PKU).

Anwendungsart

Sepiapterin ist in Form von Pulver zum Einnehmen im Beutel zu 250 mg und 1.000 mg erhältlich. Das gelbe bis orangefarbene Pulver wird mit Wasser, Apfelsaft oder einer kleinen Menge weicher Nahrung wie Apfelmus oder Marmelade vermischt und einmal täglich zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen; bei Bedarf kann es auch über eine enterale Ernährungssonde verabreicht werden. Die Einnahme sollte jeden Tag etwa zur gleichen Zeit erfolgen. Die Behandlung darf nur von einem Arzt eingeleitet und überwacht werden, der über Erfahrung in der Behandlung der PKU verfügt.

Wirkmechanismus

Sepiapterin ist ein natürlicher Vorläufer des enzymatischen Kofaktors Tetrahydrobiopterin (BH4), der für die Phenylalaninhydroxylase (PAH) von entscheidender Bedeutung ist. Der Wirkstoff wirkt als duales pharmakologisches Chaperon: Sowohl Sepiapterin selbst als auch das daraus gebildete BH4 binden mit jeweils eigener Affinität an die PAH und stabilisieren auch solche PAH-Varianten, die häufig bei PKU auftreten und bekanntermaßen unempfindlich gegenüber BH4 sind. Durch die verbesserte Konformationsstabilität des fehlgefalteten Enzyms und die erhöhte intrazelluläre BH4-Konzentration steigert Sepiapterin die Aktivität des defekten PAH-Enzyms und senkt so wirksam die Phenylalaninspiegel im Blut.

Pharmakokinetik

Resorption

• Sepiapterin wird nach oraler Gabe schnell resorbiert; die Plasmaspitzenkonzentrationen treten nach etwa 1 bis 3 Stunden auf.
• Die Plasmakonzentration fällt rasch ab und liegt 12 Stunden nach der Gabe in der Regel unter der Quantifizierungsgrenze.
• Nach wiederholter Gabe wurde keine Akkumulation von Sepiapterin oder BH4 beobachtet.
• Die Einnahme mit einer Mahlzeit erhöht die BH4-Exposition: bei einer fettarmen Mahlzeit um etwa das 1,6- bis 1,7-Fache, bei einer fettreichen 
  Mahlzeit um etwa das 2,2- bis 2,8-Fache gegenüber dem Nüchternzustand.

Verteilung

• Sepiapterin und BH4 werden nur in geringem Maße an Plasmaproteine gebunden, sodass der Großteil frei pharmakologisch wirksam ist.
• Nach wiederholter oraler Gabe wurde eine erhöhte BH4-Konzentration im Liquor beobachtet.

Metabolismus

• Sepiapterin wird in einem zweistufigen, unidirektionalen Prozess zunächst durch Sepiapterinreduktase und Carbonylreduktase zu 7,8-Dihydrobiopterin (BH2) und anschließend durch Dihydrofolatreduktase zum pharmakologisch aktiven Metaboliten BH4 umgewandelt.
• Der Metabolismus ist umfangreich und verläuft über Oxidation, Reduktion, oxidative Desaminierung, Dehydrierung, Seitenkettenspaltung und Methylierung.
• BH4 folgt anschließend dem Stoffwechselweg des körpereigenen BH4.

Elimination

• Sepiapterin wird weitgehend metabolisiert; die Metaboliten werden überwiegend über den Stuhl ausgeschieden.
• Die terminale Halbwertszeit von BH4 beträgt etwa 5 Stunden.
• Nach Gabe von radioaktiv markiertem Sepiapterin wurden etwa 6,7 % der Radioaktivität im Urin und 26,2 % im Stuhl wiedergefunden.

Besondere Hinweise

• Bei asiatischen, insbesondere japanischen Patienten wurde eine höhere BH4-Exposition beobachtet.
• Bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen wurde Sepiapterin bisher nicht untersucht.
• Außer einer altersbedingten Anpassung von Clearance und Verteilungsvolumen wurde kein eigenständiger Alterseffekt festgestellt.

Dosierung

Die empfohlene Dosis wird einmal täglich oral verabreicht und richtet sich nach Alter und Körpergewicht; die empfohlene Höchstdosis beträgt 60 mg/kg/Tag.

• 0 bis unter 6 Monate: 7,5 mg/kg/Tag
• 6 bis unter 12 Monate: 15 mg/kg/Tag
• 12 Monate bis unter 2 Jahre: 30 mg/kg/Tag
• Ab 2 Jahren: 60 mg/kg/Tag

Bei Bedarf kann der behandelnde Arzt die Dosis reduzieren. Eine versäumte Dosis sollte so bald wie möglich eingenommen werden; das normale Dosierungsschema wird am Folgetag fortgesetzt. Als Ansprechen gilt eine Senkung des Phenylalaninspiegels im Blut um mindestens 15 %; die Beurteilung des Ansprechens und die Beendigung der Behandlung liegen im Ermessen des behandelnden Arztes. Für Patienten ab 65 Jahren sowie bei Nieren- oder Leberfunktionsstörungen liegen keine ausreichenden Daten vor, sodass hier Vorsicht geboten ist.

Nebenwirkungen

• Sehr häufig: Infektion der oberen Atemwege, Kopfschmerzen, Diarrhö, Abdominalschmerz
• Häufig: Stuhlverfärbung, Hypophenylalaninämie (zu niedrige Phenylalaninspiegel im Blut)
   

Wechselwirkungen

Folgende Wechselwirkungen sind bei der Anwendung von Sepiapterin zu beachten:

• Hemmer der Dihydrofolatreduktase wie Trimethoprim, Methotrexat, Pemetrexed, Pralatrexat und Trimetrexat können die Bildung von BH4 verringern; bei gleichzeitiger Anwendung ist Vorsicht geboten und der Phenylalaninspiegel im Blut häufiger zu überwachen.
• Hemmer der Sepiapterinreduktase wie Sulfasalazin und Sulfamethoxazol dürften die Umwandlung von Sepiapterin nur geringfügig beeinflussen; dennoch werden Vorsicht und eine häufigere Überwachung des Phenylalaninspiegels empfohlen.
• Gefäßerweiternde Arzneimittel, die in den Stickstoffmonoxid-Stoffwechsel eingreifen, sollten nur mit Vorsicht gleichzeitig angewendet werden; dazu zählen NO-Donatoren wie Glyceryltrinitrat, Isosorbiddinitrat, Natriumnitroprussid und Molsidomin, Phosphodiesterase-5-Hemmer wie Sildenafil, Vardenafil und Tadalafil sowie Minoxidil.
• Bei Patienten, die Levodopa erhalten, ist Vorsicht geboten, um neurologische Störungen wie verstärkte Erregbarkeit, Reizbarkeit, Krampfanfälle sowie eine Verschlimmerung bestehender Krämpfe und Krampfanfälle zu vermeiden.
• Der Hemmer des Breast-Cancer-Resistance-Proteins Curcumin erhöhte die BH4-Exposition nur geringfügig, und Sepiapterin hatte keinen Einfluss auf das Substrat Rosuvastatin; beide Effekte gelten als klinisch nicht relevant.
• Sepiapterin und BH4 beeinflussen den über CYP450-Enzyme vermittelten Arzneimittelstoffwechsel in vitro nicht relevant, sodass aus dieser Richtung keine klinisch bedeutsamen Wechselwirkungen zu erwarten sind.

Kontraindikationen

Sepiapterin darf nicht angewendet werden bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.

Schwangerschaft

Es liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Sepiapterin bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf eine Reproduktionstoxizität oder eine Beeinträchtigung der Fertilität. Aus Vorsichtsgründen sollte Sepiapterin während der Schwangerschaft nicht angewendet werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Sepiapterin oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen, und ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Unter Abwägung des Nutzens des Stillens für das Kind gegenüber dem Nutzen der Therapie für die Mutter ist zu entscheiden, ob das Stillen unterbrochen oder auf die Behandlung verzichtet wird.

Verkehrstüchtigkeit

Sepiapterin hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Anwendungshinweise

Folgende Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen sind bei der Anwendung von Sepiapterin zu beachten:

• Ernährung und Phenylalaninkontrolle: Patienten sollten sich regelmäßig klinischen Kontrollen unterziehen; dabei sind die Phenylalanin- und Tyrosinspiegel im Blut sowie die Phenylalaninzufuhr über die Nahrung zu überwachen und anzupassen.
• Gleichzeitige Anwendung von Dihydrofolatreduktase-Hemmern: Diese kann eine häufigere Überwachung der Phenylalaninspiegel im Blut erforderlich machen.
• Begrenzte Langzeitdaten: Zur Langzeitsicherheit bei Patienten mit PKU liegen bisher nur begrenzte Daten vor.

Alternativen

Als mögliche Alternativen zu Sepiapterin kommen folgende Wirkstoffe infrage:

• Sapropterin als synthetische Form des Kofaktors Tetrahydrobiopterin (BH4).
• Pegvaliase als enzymsubstituierende Therapie zur Senkung des Phenylalaninspiegels bei Erwachsenen mit PKU.