Sotatercept

Anwendung

Sotatercept ist ein rekombinantes Fusionsprotein, welches als Inhibitor des Aktivin-Signalweges wirkt. In Kombination mit anderen Therapien ist der Wirkstoff für die Behandlung von pulmonal arteriellen Hypertonien bei erwachsenen Patienten mit den WHO-Funktionsklassen II bis III indiziert. Sotatercept wird unter dem Handelsnamen Winrevair vertrieben.

Anwendungsart

Der Wirkstoff Sotatercept sollte vor der Injektion rekonstituiert werden. Die Verabreichung erfolgt als subkutane Injektion vorzugsweise in die Bauchregion (mindestens 5 cm Abstand zum Nabel), den Oberarm oder Oberschenkel. Injektionen sollen nicht in Bereiche mit Narben, Hautläsionen oder erhöhter Empfindlichkeit erfolgen. Die Injektionsstellen sind bei wiederholter Anwendung regelmäßig zu wechseln.

Wirkmechanismus

Sotatercept ist ein rekombinantes Fusionsprotein, das als selektiver Inhibitor der Aktivin-Signalübertragung wirkt. Es besteht aus einem homodimeren Fc-Fusionsprotein des Aktivinrezeptors Typ IIA (ActRIIA-Fc) und dient als Ligandenfalle für zirkulierende Liganden der TGF-β-Superfamilie wie Aktivin A.  

Durch Bindung dieser Liganden blockiert Sotatercept die proliferative ActRIIA/Smad2/3-Signalkaskade, die bei Patienten mit pulmonal arterieller Hypertonie (PAH) verstärkt aktiviert ist. Gleichzeitig wird die antiproliferative Signalübertragung über den Knochenmorphogenese-Proteinrezeptor BMPRII (Smad1/5/8-vermittelt) funktionell wiederhergestellt.  

Dieses Gleichgewicht zwischen proliferativen und antiproliferativen Signalwegen führt zu einer Reduktion der pathologischen Gefäßproliferation, einer Stabilisierung der arteriellen Gefäßstruktur und einer Verbesserung hämodynamischer Parameter wie pulmonalem Gefäßwiderstand und rechtsventrikulärer Funktion.

Pharmakokinetik

Resorption

• Die absolute Bioverfügbarkeit nach subkutaner Anwendung beträgt etwa 66%.
• Die maximale Konzentration im Plasma wird im Median nach etwa 7 Tagen erreicht (Bereich: 2–8 Tage).

Verteilung

• Das zentrale Verteilungsvolumen beträgt etwa 3,6 l.
• Das periphere Verteilungsvolumen beträgt rund 1,7 l.

Metabolismus

• Sotatercept wird durch unspezifische Proteinabbauprozesse im Körper abgebaut.

Elimination

• Die Clearance liegt bei etwa 0,18 l pro Tag.
• Die mittlere terminale Halbwertszeit beträgt etwa 21 Tage.

Dosierung

Initialdosis

Die Behandlung beginnt mit einer Einzeldosis von 0,3 mg/kg Körpergewicht alle 3 Wochen als subkutane Injektion. Vor Therapiebeginn müssen der Hämoglobinwert und die Thrombozytenzahl bestimmt werden. Bei einer dauerhaft erniedrigten Thrombozytenzahl (<50 × 10⁹/l) ist der Therapiebeginn kontraindiziert.

Zieldosis

Drei Wochen nach der Initialdosis erfolgt eine Erhöhung auf die empfohlene Zieldosis von 0,7 mg/kg, sofern Hämoglobinwert und Thrombozytenzahl im akzeptablen Bereich liegen. Die Behandlung wird anschließend alle 3 Wochen mit 0,7 mg/kg fortgeführt.

Verzögerung der Dosisgabe

Die nächste Gabe ist um 3 Wochen zu verschieben, wenn einer der folgenden Fälle eintritt:

• Anstieg des Hb-Werts um >1,24 mmol/l (2 g/dl) gegenüber der vorherigen Dosis und Überschreiten des oberen Normwerts (ULN)
• Anstieg des Hb-Werts um >2,48 mmol/l (4 g/dl) gegenüber dem Ausgangswert
• Hb-Wert >1,24 mmol/l über ULN
• Thrombozytenzahl <50 × 10⁹/l

Vor Wiederaufnahme der Behandlung müssen aktuelle Hb-Werte und Thrombozytenzahlen vorliegen.

Verzögerung >9 Wochen

Bei Unterbrechungen von mehr als 9 Wochen ist die Therapie erneut mit 0,3 mg/kg zu beginnen und nach Stabilisierung der Werte wieder auf 0,7 mg/kg zu steigern.

Verzögerung wegen persistierender Thrombozytopenie

Bei konstanten Thrombozytenwerten <50 × 10⁹/l über mehr als 9 Wochen ist vor Wiederaufnahme der Behandlung eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung erforderlich.

Therapiekontrolle

In den ersten 5 Dosiszyklen – oder bei instabilen Werten länger – ist eine regelmäßige Kontrolle von Hb-Wert und Thrombozytenzahl erforderlich. Danach sind Kontrollintervalle von 3 bis 6 Monaten ausreichend.

Besondere Patientengruppen

Bei älteren Patienten sowie Patienten mit einer Nieren- bzw. Leberfunktionsbeeinträchtigung ist keine Dosisanpassung erforderlich. 

Nebenwirkungen

Zu den sehr häufigen Nebenwirkungen, die während einer Therapie mit Sotatercept auftreten können, zählen:

• Thrombozytopenie
• Erhöhtes Hämoglobin
• Schwindelgefühl
• Kopfschmerz
• Epistaxis
• Diarrhoe
• Teleangiektasien
• Ausschlag

Häufige Nebenwirkungen, die potenziell unter Sotatercept auftreten können, umfassen:

• Zahnfleischbluten
• Erythem
• Jucken an der Injektionsstelle
• Erhöhter Blutdruck

Wechselwirkungen

Es liegen keine spezifischen Untersuchungen zur Erfassung potenzieller Wechselwirkungen von Sotatercept vor.

Kontraindikationen

Die Anwendung von Sotatercept ist kontraindiziert bei:

• Überempfindlichkeit oder Allergie gegen den Wirkstoff
• Patienten mit einer konstanten Thrombozytenzahl <50 × 109/l vor Beginn der Behandlung

Schwangerschaft

Aufgrund von einer möglichen Reproduktionstoxizität darf Sotatercept nicht während der Schwangerschaft angewendet werden.

Stillzeit

Da ein Risiko für das gestillte Kind nicht sicher ausgeschlossen werden kann, sollte das Stillen während einer Therapie mit Sotatercept sowie bis vier Monate nach der letzten Dosis unterbrochen werden.

Verkehrstüchtigkeit

Sotatercept beeinflusst die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen nicht oder nur in geringem Maße.

Anwendungshinweise

Folgende Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen sind bei der Anwendung von Sotatercept zu beachten:

• Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel: Zur Gewährleistung der Arzneimittelsicherheit müssen Produktname und Chargennummer dokumentiert werden.
• Erythrozytose: Sotatercept kann den Hämoglobinwert deutlich ansteigen lassen, was das Risiko thromboembolischer Ereignisse oder eines Hyperviskositätssyndroms erhöht. Bei Patienten mit bereits erhöhtem Thromboserisiko ist besondere Vorsicht geboten. Hämoglobinwerte sollten in den ersten Behandlungswochen regelmäßig kontrolliert und gegebenenfalls Dosisanpassungen vorgenommen werden.
• Thrombozytopenie: Eine Verminderung der Thrombozytenzahl – auch schweren Ausmaßes (<50 × 10⁹/l) – kann unter Sotatercept auftreten. Das Risiko scheint insbesondere bei gleichzeitiger Prostacyclin-Infusion erhöht zu sein. Die Thrombozytenzahl ist regelmäßig zu kontrollieren, vor allem zu Beginn der Behandlung.
• Schwerwiegende Blutungen: Gastrointestinale und intrakranielle Blutungen können bei einer Therapie mit Sotatercept vorkommen. Betroffen können überwiegend Patienten mit Antithrombotika, Prostazyklin-Hintergrundtherapie, niedriger Thrombozytenzahl oder Alter über 65 Jahren sein. Bei Auftreten schwerwiegender Blutungen ist die Behandlung abzubrechen.

Alternativen

Je nach Indikationsgebiet und patientenindividuellen Gegebenheiten kommen weitere Wirkstoffe zur Therapie einer pulmonalen arteriellen Hypertonie als Alternative in Frage:

• Calciumantagonisten wie Amlodipin und Diltiazem
• Endothelin-Rezeptorantagonisten wie Ambrisentan und Bosentan
• Guanylatzyklase-Stimulatoren wie Riociguat
• PDE-5-Inhibitoren wie Tadalafil und Sildenafil
• Prostazyklin-Analoga wie Iloprost und Treprostinil
• Prostacyclin-Rezeptoragonisten wie Selexipag