Stiripentol

Anwendung

Stiripentol wird zusammen mit Clobazam und Valproat bei refraktären generalisierten tonisch-klonischen Anfällen bei Patienten mit schwerer myoklonischer Epilepsie im Kindesalter (SMEI, Dravet-Syndrom) angewendet, deren Anfälle mit Clobazam und Valproat alleine nicht angemessen kontrolliert werden können.

Anwendungsart

Stiripentol ist für die orale Anwendung vorgesehen und ist in Form von Hartkapseln und Pulver zur Herstellung einer Suspension auf dem Markt.

Besonderheiten

• Stiripentol stets mit einer Mahlzeit einnehmen
• Vermeidung der Einnahme mit Milchprodukten, kohlensäurehaltigen Getränken, Fruchtsäften oder koffeinhaltigen Nahrungsmitteln

Wirkmechanismus

Stiripentol ist ein Antikonvulsivum, dessen exakter Wirkmechanismus nicht vollständig verstanden ist. Es wird vermutet, dass Stiripentol seine antiepileptische Wirkung hauptsächlich durch die Verstärkung der GABAergen Neurotransmission erzielt. Dies geschieht durch eine direkte Modulation der GABA_A-Rezeptoren und eine Erhöhung der GABA-Konzentration im Gehirn, indem es den Abbau von GABA hemmt.

Pharmakokinetik

Die folgenden pharmakokinetischen Daten sind aus Studien mit gesunden erwachsenen Freiwilligen und erwachsenen Patienten.

Resorption

• Stiripentol wird schnell resorbiert.
• Die maximale Plasmakonzentration wird nach etwa 1,5 Stunden erreicht.
• Die absolute Bioverfügbarkeit von Stiripentol ist nicht bekannt, da keine intravenöse Formulierung für Tests zur Verfügung steht.
• Die relative Bioäquivalenz zwischen den Kapseln und dem Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen in Beuteln wurde bei gesunden männlichen Probanden nach einer einmaligen oralen Einnahme von 1.000 mg untersucht, wobei die beiden Darreichungsformen hinsichtlich der AUC bioäquivalent sind, nicht jedoch in Hinblick auf die c_max.
• Die c_max des Pulvers zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen liegt im Vergleich zur Kapsel geringfügig höher (23%) und entspricht nicht den Kriterien der Bioäquivalenz (die t_max ist in bei beiden Darreichungsformen identisch).
• Bei einem Wechsel zwischen der Stiripentol-Kapsel und dem Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen in Beuteln wird eine klinische Überwachung empfohlen.

Verteilung

• Stiripentol wird extensiv an zirkulierende Plasmaproteine gebunden (ca. 99%)

Metabolismus

• Stiripentol wird umfassend metabolisiert (13 verschiedene Metaboliten wurden im Harn gefunden).
• Die Hauptstoffwechselprozesse sind die Demethylenisierung und die Glucuronidierung, obwohl bisher noch keine genaue Identifizierung der beteiligten Enzyme erfolgt ist.
• In vitro-Studien belegen, dass hauptsächlich CYP1A2, CYP2C19 und CYP3A4 am Phase 1-Metabolismus beteiligt sind.

Elimination

• Stiripentol wird größtenteils renal eliminiert.
• Die Harnmetaboliten machen insgesamt die Mehrheit (73%) einer oralen akuten Dosis aus, während weitere 13 bis 24% als unveränderte Substanz in den Fäzes wiedergefunden wurden.

Pharmakokinetik bei Kindern und Jugendlichen

• Es wurde eine pharmakokinetische Populationsstudie an 35 Kindern mit Dravet-Syndrom durchgeführt, die mit Stiripentol und zwei weiteren Wirkstoffen (Valproat und Clobazam) behandelt wurden, welche soweit bekannt die pharmakokinetischen Eigenschaften von Stiripentol nicht beeinflussen.
• Das Durchschnittsalter betrug 7,3 Jahre (Altersbereich: 1 bis 17,6 Jahre) und die durchschnittliche Tagesdosis Stiripentol betrug 45,4 mg/kg/Tag (Dosisbereich: 27,1 bis 89,3 mg/kg/Tag), verteilt über zwei bis drei Einzeldosen.
• Die Daten stimmten am besten mit einem Einkompartimentmodell mit Absorptions- und Eliminationsprozessen erster Ordnung überein.
• Die für die Population geschätzte Absorptionsratenkonstante Ka betrug 2,08 h^-1 (Standardabweichung des Zufallseffekts = 122%).
• Die Clearance und das Verteilungsvolumen waren abhängig vom Körpergewicht gemäß einem allometrischen Modell mit den Exponenten 0,433 bzw. 1 (je mehr das Körpergewicht von 10 kg auf 60 kg ansteigt, desto mehr steigt die sichtbare orale Clearance von 2,60 auf 5,65 L/h und das sichtbare Verteilungsvolumen von 32,0 auf 191,8 L).
• Die Folge davon war das Ansteigen der Halbwertzeit von 8,5 h (bei 10 kg) auf 23,5 h (bei 60 kg).

Dosierung

Anfangsdosierung und Steigerung

• Start: 20 mg/kg/Tag in der 1. Woche
• Erhöhung auf 30 mg/kg/Tag in der 2. Woche

Altersabhängige Dosierungssteigerung

• Kinder unter 6 Jahren: Erhöhung um weitere 20 mg/kg/Tag in der 3. Woche (Gesamtdosis: 50 mg/kg/Tag)
• Kinder zwischen 6 und 12 Jahren: Wöchentliche Erhöhung um 10 mg/kg/Tag bis 50 mg/kg/Tag erreicht sind
• Über 12 Jahre: Wöchentliche Erhöhung um 5 mg/kg/Tag bis zur optimalen Dosis

Anwendung bei Kindern unter 3 Jahren

• Einsatz nur bei bestätigter Diagnose des Dravet-Syndroms und unter ärztlicher Kontrolle.

Nebenwirkungen

Die häufigsten Nebenwirkungen von Stiripentol sind:

• Anorexie
• Gewichtsverlust
• Schlafstörungen
• Benommenheit
• Ataxie
• Hypotonie
• Dystonie

Weitere häufige Nebenwirkungen umfassen:

• Neutropenie
• Aggressivität
• Reizbarkeit
• Verhaltensstörungen
• Ablehnendes Verhalten
• Übererregbarkeit
• Hyperkinesie
• Übelkeit und Erbrechen
• Erhöhung GGT

Viele Nebenwirkungen sind auf eine Zunahme der Plasmakonzentrationen anderer Antikonvulsiva zurückzuführen (siehe Wechselwirkungen) und können sich zurückbilden, wenn die Dosis dieser reduziert wird.

Wechselwirkungen

Einfluss anderer Wirkstoffe auf Stiripentol

• Der Einfluss anderer Antiepileptika auf die Pharmakokinetik von Stiripentol ist nicht ausreichend nachgewiesen.
• Die Wirkung von Makroliden und Azol-Antimykotika (CYP3A4-Inhibitoren und -Substrate) auf den Stiripentol-Metabolismus ist nicht bekannt (ebenso sind auch die Auswirkungen von Stiripentol auf deren Metabolismus nicht bekannt).
• In vitro-Studien belegen, dass hauptsächlich CYP1A2, CYP2C19 und CYP3A4 am Phase 1-Metabolismus von Stiripentol beteiligt sind, weshalb Vorsicht geboten ist, wenn Stiripentol gleichzeitig mit Wirkstoffen angewendet wird, die eines oder mehrere dieser Enzyme hemmen bzw. induzieren.

Einfluss von Stiripentol auf CYP-Enzyme

• In therapeutischen Konzentrationen hemmt Stiripentol signifikant mehrere CYP450 Isoenzyme wie CYP2C19, CYP2D6 und CYP3A4, weshalb pharmakokinetische Wechselwirkungen mit anderen Wirkstoffen erwartet werden können.
• Die Wechselwirkungen können erhöhte systemische Konzentrationen dieser Wirkstoffe hervorrufen, die wiederum zu verstärkten pharmakologischen Wirkungen und verstärkten unerwünschten Wirkungen führen können.
• Aufgrund des erhöhten Risikos unerwünschter Wirkungen ist Vorsicht geboten, wenn die klinischen Umstände eine Kombination von Stiripentol mit Wirkstoffen erfordern, die von CYP2C19 (z.B. Citalopram, Omeprazol) oder CYP3A4 metabolisiert werden (z.B. HIV-Proteasehemmer, Calciumkanalblocker, Statine).
• Die Überwachung der Plasmakonzentrationen und unerwünschten Wirkungen wird empfohlen (eine Dosisanpassung kann notwendig sein).
• Die gleichzeitige Anwendung von CYP3A4-Substraten mit geringer therapeutischer Breite sollte aufgrund des deutlich erhöhten Risikos schwerer unerwünschter Wirkungen vermieden werden.
• Daten zur hemmenden Wirkung auf CYP1A2 sind begrenzt, weshalb Wechselwirkungen mit Theophyllin und Koffein nicht ausgeschlossen werden können (die Anwendung in Verbindung mit Stiripentol wird nicht empfohlen).
• Diese Warnung ist nicht auf Arzneimittel begrenzt, sondern gilt auch für Nahrungsmittel wie Cola, Schokolade, Kaffee, Tee und Energydrinks sowie Nährstoffe für Kinder.
• Patienten dürfen keine Lebensmittel zu sich nehmen, die signifikante Mengen an Koffein (z.B. Kaffee) oder Theophyllin (z.B. Schokolade) enthalten.
• Da Stiripentol CYP2D6 in vitro in Konzentrationen hemmt, die klinisch im Plasma erreicht werden, kann es mit Wirkstoffen, die von diesem Isoenzym metabolisiert werden (Betablocker wie Propranolol, Carvedilol, Timolol, Antidepressiva wie Fluoxetin, Paroxetin, Sertralin, Imipramin, Clomipramin, Antipsychotika wie Haloperidol oder Analgetika wie Codein, Dextromethorphan, Tramadol), zu Wechselwirkungen mit Stiripentol kommen.
• Bei Substanzen, die durch CYP2D6 metabolisiert werden und die individuell titriert werden, kann eine Dosisanpassung notwendig sein.

Unerwünschte Kombinationen (zu vermeiden, wenn sie nicht absolut notwendig sind)

• Mutterkornalkaloide (Ergotamin, Dihydroergotamin): Ergotismus mit möglicher Nekrose der Extremitäten (Hemmung der hepatischen Elimination des Mutterkorns)
• Cisaprid, Halofantrin, Pimozid, Chinidin, Bepridil: Erhöhtes Risiko von Herzrhythmusstörungen, insbesondere Torsades de pointes-/Wave-Burst-Arrhythmie
• Immunsuppressiva (Tacrolimus, Ciclosporin, Sirolimus): Erhöhte Blutkonzentrationen der Immunsuppressiva (verminderter hepatischer Metabolismus)
• Statine (Atorvastatin, Simvastatin usw.): Erhöhtes Risiko dosisabhängiger Nebenwirkungen wie Rhabdomyolyse (verminderter hepatischer Metabolismus)

Kombinationen, bei denen Vorsicht geboten ist

• Midazolam, Triazolam, Alprazolam: Erhöhte Plasmabenzodiazepin-Konzentrationen können durch einen verminderten hepatischen Metabolismus auftreten, was zu übermäßiger Sedierung führt.
• Chlorpromazin: Stiripentol erhöht die zentrale dämpfende Wirkung von Chlorpromazin.
• Auswirkungen auf andere Antiepileptika:

Die Hemmung der CYP450-Isoenzyme CYP2C19 und CYP3A4 kann pharmakokinetische Wechselwirkungen (Hemmung des hepatischen Metabolismus) mit Phenobarbital, Primidon, Phenytoin, Carbamazepin, Clobazam, Valproat, Diazepam (verstärkte Muskelrelaxation), Ethosuximid und Tiagabin auslösen (die Konsequenzen sind erhöhte Plasmakonzentrationen dieser Antikonvulsiva mit dem potenziellen Risiko einer Überdosierung). Bei Kombination mit Stiripentol wird eine klinische Überwachung der Plasmaspiegel anderer Antikonvulsiva mit möglicher Dosisanpassung empfohlen.

Kontraindikationen

Stiripentol darf nicht angewendet werden bei:

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff
• Vorgeschichte mit Psychosen in Form deliranter Anfälle

Schwangerschaft

Es liegen keine Daten über exponierte Schwangerschaften vor. Tierexperimentelle Studien lassen bei nicht-maternal-toxischen Dosen nicht auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen auf Schwangerschaft, fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung schließen.

Angesichts der Indikation ist eine Anwendung von Stiripentol während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter nicht zu erwarten. Die klinische Entscheidung zur Anwendung von Stiripentol während der Schwangerschaft muss im Einzelfall unter Berücksichtigung des potenziellen klinischen Nutzens und Risikos erfolgen. Bei der Verordnung an schwangere Frauen ist Vorsicht geboten. Die Anwendung zuverlässiger Verhütungsmethoden wird empfohlen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Stiripentol beim Menschen in die Muttermilch übergeht. Angesichts der Tatsache, dass Stiripentol bei Ziegen ungehindert vom Plasma in die Milch übergeht, wird Stillen während der Behandlung nicht empfohlen. Falls die Stiripentol-Therapie während des Stillens fortgesetzt wird, muss der gestillte Säugling sorgfältig auf potenzielle Nebenwirkungen überwacht werden.

Verkehrstüchtigkeit

Stiripentol hat großen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen, da es Benommenheit und Ataxie verursachen kann. Patienten sollten daher angewiesen werden, weder ein Fahrzeug zu führen noch Maschinen zu bedienen, bis sie genügend Erfahrung gesammelt haben, um abschätzen zu können, ob es ihre Fähigkeiten beeinträchtigt.

Anwendungshinweise

Bei der Anwendung von Stiripentol sind folgende Vorsichtsmaßnahmen zu beachten:

• Medikamenteninteraktionen: Kombination mit Carbamazepin, Phenytoin und Phenobarbital vermeiden. Dosisanpassungen können bei gleichzeitiger Anwendung von Clobazam und/oder Valproat notwendig sein.
• Überwachung des Wachstums bei Kindern: Aufgrund möglicher gastrointestinaler Nebenwirkungen wie Appetitverlust, Übelkeit oder Erbrechen ist eine regelmäßige Kontrolle der Wachstumsrate wichtig.
• Blutbild und Leberfunktion: Sowohl das Blutbild als auch die Leberfunktion sollten vor Behandlungsbeginn und dann halbjährlich überprüft werden.
• Eingeschränkte Leber- oder Nierenfunktion: Stiripentol wird bei beeinträchtigter Leber- und/oder Nierenfunktion nicht empfohlen.
• Interaktionen mit CYP-Enzymen: Stiripentol hemmt mehrere Enzyme (CYP2C19, CYP3A4, CYP2D6), was die Plasmakonzentrationen anderer Substanzen beeinflussen und Nebenwirkungen verstärken kann.
• Anwendung bei jungen Kindern: Besondere Vorsicht und Überwachung bei Kindern zwischen 6 Monaten und 3 Jahren.

Alternativen

Die medikamentösen Therapiealternativen richten sich nach dem Indikationsgebiet bzw. der Anfallsform und sind darüber hinaus abhängig von patientenindividuellen Faktoren wie dem Alter der Patienten, Komorbiditäten oder dem Schweregrad der Erkrankung. Die Pharmakotherapie von Epilepsien bzw. epileptischen Anfällen bietet ein breites Spektrum an alternativen antikonvulsiven Wirkstoffen:

• Benzodiazepine wie Midazolam, Clobazam und Clonazepam
• Carbamazepin, Oxcarbazepin
• Ethosuximid, Mesuximid
• Felbamat
• Gabapentin, Pregabalin
• Lacosamid
• Levetiracetam, Brivaracetam
• Lamotrigin
• Perampanel
• Phenobarbital
• Phenytoin
• Piracetam
• Primidon
• Rufinamid
• Sultiam
• Topiramat
• Valproinsäure
• Vigabatrin
• Zonisamid