Sutimlimab

Anwendung

Der monoklonale Anti-C1s-Antikörper Sutimlimab (Enjaymo) ist indiziert zur Behandlung der hämolytischen Anämie bei erwachsenen Patienten mit Kälteagglutinin-Krankheit (Cold Agglutinin Disease, CAD).

Anwendungsart

Sutimlimab muss von medizinischem Fachpersonal und unter Aufsicht eines Arztes mit Erfahrung bei der Behandlung von Patienten mit hämatologischen Erkrankungen appliziert werden.

Die Patienten sollten gemäß den aktuellen lokalen Empfehlungen für Patienten mit persistierenden Komplement-Erkrankungen geimpft sein.

Sutimlimab ist als Infusionslösung (50 mg/mL) erhältlich und nur zur intravenösen Infusion vorgesehen (nicht als intravenöse Druckinfusion oder Bolus).

Patienten mit kardiopulmonaler Erkrankung können die Infusion über 120 Minuten erhalten.

Bei Auftreten einer Nebenwirkung während der Applikation kann die Infusion nach ärztlichem Ermessen verlangsamt oder abgebrochen werden.

Bei Auftreten von Überempfindlichkeitsreaktionen ist Sutimlimab abzusetzen und eine geeignete Behandlung einzuleiten.

Die Patienten sind nach Abschluss der ersten Infusion mindestens zwei Stunden lang auf Anzeichen oder Symptome einer infusionsbedingten und/oder Überempfindlichkeitsreaktion zu überwachen. Auch bei nachfolgenden Infusionen sind die Patienten nach Abschluss der Infusion eine Stunde lang auf Anzeichen oder Symptome einer infusionsbedingten Reaktion zu überwachen.

Heiminfusionen

Prinzipiell sind Heiminfusionen möglich und von einer medizinischen

Fachkraft durchzuführen. Die Entscheidung, eine Heiminfusion in Erwägung zu ziehen, sollte sich nach den individuellen klinischen Merkmalen des Patienten richten und die Bedürfnisse des Patienten berücksichtigen. Bei der Umstellung von einer Infusion im klinischen Umfeld auf eine Applikation zu Hause ist sicherzustellen, dass eine geeignete Infrastruktur und ausreichende Ressourcen gemäß Anweisung des behandelnden Arztes gegeben sind.

Wirkmechanismus

Sutimlimab ist ein monoklonaler IgG4-Antikörper, der spezifisch an die Subkomponente s des Komplementfaktors 1 (C1s) bindet, wodurch der klassische Komplementweg inhibiert wird. Die Aktivitäten des alternativen Wegs sowie des Lektin-Wegs bleiben von Sutimlimab unbeeinflusst.

C1s ist eine Serin-Protease, die den Komplementfaktor C4 spaltet und folglich zur Aktivierung des klassischen Komplementwegs beiträgt.

Die Hemmung des klassischen Komplementwegs auf Höhe von C1s verhindert die Ablagerung der Komplementopsonine auf der Erythrozytenoberfläche, was wiederum zur Hemmung der Hämolyse bei Patienten mit Kälteagglutinin-Krankheit führt. Darüber hinaus wird die Bildung der pro-inflammatorischen Anaphylatoxine C3a und C5a und des nachgeschalteten Membranangriffskomplexes aus C5b-C9 inhibiert.

Pharmakokinetik

Der Steady State wird in Woche 7 nach Beginn der Behandlung mit Sutimlimab mit einem Akkumulationsverhältnis von weniger als 2 erreicht.

Sutimlimab-Konzentrationen über 100 μg/mL führen zu maximaler Hemmung des klassischen Komplementwegs. Das empfohlene Dosierungsschema führt zu einer ausreichenden Exposition gegenüber Sutimlimab im Steady State (Werte der Expositionsparameter in der Fachinformation), um die klinisch relevanten Wirkungen auf Hämoglobin-, Bilirubin- und Gesamt-C4-Spiegel zu erreichen.

Verteilung

• Das Verteilungsvolumen im Steady State in zentralen und peripheren Kompartimenten beträgt bei Patienten mit Kälteagglutinin-Krankheit etwa 5,8 L.

Metabolismus

• Antikörper werden primär über Proteolyse durch lysosomale Enzyme in der Leber zu kleinen Peptiden und Aminosäuren abgebaut.

Elimination

• Die Halbwertszeit von Sutimlimab ist abhängig von der Plasmakonzentration.
• Basierend auf der Gesamtclearance (lineare und nichtlineare Clearance) beträgt die terminale Eliminationshalbwertszeit von Sutimlimab 16 Tage.

Linearität/Nicht-Linearität

• Nach Gabe von Einzeldosen zeigt die Clearance von Sutimlimab bei Dosen von weniger als 30 mg/kg (ca. 2 g) zunächst eine steile Abnahme.
• Die Clearance wird bei 60 bis 100 mg Sutimlimab pro kg dosisunabhängig.

Patientenindividuelle Pharmakokinetik

• Eine populationspharmakokinetische Analyse ergab, dass Körpergewicht und ethnische Herkunft (japanisch und nicht-japanisch) die Pharmakokinetik von Sutimlimab beeinflussen.
• Bei Teilnehmern mit höherem Körpergewicht wurde eine geringere Exposition beobachtet.
• Basierend auf dem Vergleich über mehrere Studien hinweg war die AUC_0-168 von Sutimlimab nach Gabe von 30 bis 100 mg/kg bei japanischen Teilnehmern um bis zu 38% höher als bei nicht-japanischen Teilnehmern.

Dosierung

Empfohlene Dosis

• Die empfohlene Dosis ist abhängig vom Körpergewicht.
• Patienten mit einem Gewicht von 39 kg bis weniger als 75 kg: 6500 mg
• Patienten mit einem Gewicht von 75 kg oder mehr: 7500 mg
• Sutimlimab ist in den ersten zwei Wochen wöchentlich intravenös zu applizieren, danach erfolgt die Applikation alle zwei Wochen.
• Sutimlimab sollte zu den empfohlenen Zeitpunkten des Dosierungsschemas oder innerhalb von zwei Tagen um diese Zeitpunkte herum appliziert werden.
• Sutimlimab ist ausschließlich für die kontinuierliche Anwendung als chronische Therapie vorgesehen, sofern das Absetzen nicht klinisch indiziert ist.

Versäumte Dosis

• Wird eine Dosis ausgelassen, sollte die versäumte Dosis so bald wie möglich appliziert werden.
• Wenn seit der letzten Dosisgabe mehr als 17 Tage vergangen sind, sollte die Therapie mit wöchentlicher Applikation in den ersten zwei Wochen, gefolgt von zweiwöchentlicher Gabe wieder aufgenommen werden.

Nebenwirkungen

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen von Sutimlimab in den klinischen Studien CADENZA und CARDINAL waren:

• Kopfschmerzen
• Hypertonie
• Harnwegsinfektion
• Infektion der oberen Atemwege
• Nasopharyngitis
• Übelkeit
• Abdominalschmerz
• Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion
• Zyanose (berichtet als Akrozyanose)

Weitere häufige Nebenwirkungen umfassen:

• Zystitis
• Gastroenteritis
• Rhinitis
• Raynaud-Syndrom
• Infektionen der unteren Atemwege
• Herpes zoster und Herpes simplex
• Fieber
• Kältegefühl
• Aura
• Schwindelgefühl
• Hypotonie
• Stress-Kardiomyopathie
• Diarrhö
• Dyspepsie
• Brustkorbbeschwerden
• Pruritus

Bei 10 der 66 Patienten (15,2%), die an den Studien CADENZA und CARDINAL teilnahmen, traten schwerwiegende Infektionen auf.

In der Nebenwirkungstabelle sind folgende schwerwiegende Infektionen aufgeführt:

• Atemwegsinfektion [Pneumonie durch Klebsiella (n = 1), Atemwegsinfektion (n = 1), Pneumonie durch COVID-19 (n = 1)]
• Harnwegsinfektion [Urosepsis (n = 1), Harnwegsinfektion (n = 1), bakterielle Harnwegsinfektion (n = 1)]
• Herpes zoster (n = 1)
• Bei einem Patienten wurde Sutimlimab aufgrund einer schwerwiegenden Klebsiella-Pneumonie mit tödlichem Ausgang beendet (es wurden keine weiteren Infektionsereignisse mit tödlichem Ausgang berichtet.

Wechselwirkungen

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt. Sutimlimab ist wahrscheinlich nicht an Cytochrom-P450-vermittelten Arzneimittelwechselwirkungen beteiligt, da es ein rekombinantes humanes Protein ist. Die Wechselwirkung von Sutimlimab mit CYP-Substraten wurde nicht untersucht.

Sutimlimab verringert jedoch die Spiegel pro-inflammatorischer Zytokine in Patienten wie beispielsweise IL-6, das dafür bekannt ist, die Expression bestimmter hepatischer CYP450-Enzyme zu unterdrücken (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 und CYP3A4). Daher sollte bei Patienten, die mit Substraten von CYP450 3A4, 1A2, 2C9 oder 2C19 behandelt werden, insbesondere solche, die eine enge therapeutische Breite aufweisen (z.B. Warfarin/Phenprocoumon, Carbamazepin, Phenytoin und Theophyllin), mit Vorsicht vorgegangen werden (vor allem wenn die Behandlung mit Sutimlimab gestartet oder beendet wird und die Dosis der CYP-Substrate angepasst werden).

Kontraindikationen

Sutimlimab ist kontraindiziert bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder sonstige Bestandteile des Arzneimittels.

Schwangerschaft

Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Sutimlimab bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität. Es ist bekannt, dass humane IgG-Antikörper die Plazentaschranke passieren können, weshalb Sutimlimab von der Mutter auf den sich entwickelnden Fetus übertragen werden kann.

Aus Vorsichtsgründen soll demnach eine Anwendung von Sutimlimab während der Schwangerschaft vermieden werden. Sutimlimab darf nur bei eindeutiger Indikation während der Schwangerschaft angewendet werden.

Stillzeit

Es ist bekannt, dass IgG-Antikörper beim Menschen in den ersten Tagen nach der Geburt in die Muttermilch übergehen und kurz danach auf geringe Konzentrationen absinken. In dieser kurzen Zeitspanne kann ein Risiko für den Säugling nicht ausgeschlossen werden. Es ist allerdings nicht bekannt, ob Sutimlimab/Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Folglich muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen oder ob die Behandlung mit Sutimlimab zu unterbrechen ist. Dabei soll sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau berücksichtigt werden.

Verkehrstüchtigkeit

Sutimlimab hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Anwendungshinweise

Rückverfolgbarkeit

• Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden.

Infektionen

• Sutimlimab zielt auf den klassischen Komplementweg ab, indem es spezifisch an die Subkomponente s des Komplementfaktors 1 (C1s) bindet und so die Spaltung des Komplementfaktors C4 verhindert.
• Obwohl der Lektin- und der alternative Aktivierungsweg unbeeinflusst bleiben, können die Patienten eine erhöhte Anfälligkeit für schwerwiegende Infektionen haben (insbesondere Infektionen, die von bekapselten Bakterien wie Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae und Haemophilus influenzae verursacht werden).
• Patienten sollten vor Beginn der Behandlung mit Sutimlimab gegen bekapselte Bakterien geimpft werden.
• In klinischen Studien zur Kälteagglutinin-Krankheit wurden schwerwiegende Infektionen einschließlich Sepsis bei Patienten berichtet, die mit Sutimlimab behandelt wurden.
• Eine Behandlung mit Sutimlimab sollte bei Patienten mit aktiven, schwerwiegenden Infektionen nicht eingeleitet werden.
• Die Patienten sollten auf frühe Anzeichen und Symptome von Infektionen überwacht und darüber informiert werden, sich beim Auftreten derartiger Symptome unverzüglich in medizinische Behandlung zu begeben.
• Patienten mit viraler Hepatitis und HIV waren aus den klinischen Studien ausgeschlossen.
• Patienten müssen vor und während der Behandlung ihren Arzt informieren, wenn bei ihnen eine Hepatitis-B-, Hepatitis-C- oder HIV-Infektion diagnostiziert wird.
• Vorsicht ist geboten bei der Behandlung von Patienten mit einer Hepatitis-B-, Hepatitis-C- oder HIV-Infektion in der Krankengeschichte.

Impfungen

• Die Patienten sind gemäß den aktuellen lokalen Empfehlungen für Patienten mit persistierenden Komplement-Erkrankungen zu impfen, einschließlich Impfstoffen gegen Meningokokken und Streptokokken.
• Die Patienten sollten Auffrischungsimpfungen gemäß den lokalen Empfehlungen erhalten.
• Patienten ohne vorherige Impfung gegen bekapselte Bakterien sind mindestens zwei Wochen vor der ersten Gabe von Sutimlimab zu impfen.
• Ist bei einem ungeimpften Patienten eine Therapie mit Sutimlimab dringend angezeigt, sind die Impfstoffe so bald wie möglich zu geben.
• Nutzen und Risiken der Antibiotikaprophylaxe zur Vorbeugung von Infektionen bei Patienten unter Sutimlimab sind nicht bekannt.

Überempfindlichkeitsreaktionen

• Die Applikation von Sutimlimab kann zu Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich Anaphylaxie führen.
• In klinischen Studien wurden keine schwerwiegenden Überempfindlichkeitsreaktionen beobachtet.
• Bei Auftreten von Überempfindlichkeitsreaktionen ist Sutimlimab abzusetzen und eine geeignete Behandlung einzuleiten.

Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion

• Die Applikation von Sutimlimab kann während oder unmittelbar nach der Infusion zu infusionsbedingten Reaktionen führen.
• Die Patienten sollten auf infusionsbedingte Reaktionen überwacht werden (bei Auftreten einer Reaktion ist die Infusion abzubrechen und eine geeignete Behandlung einzuleiten).

Systemischer Lupus erythematodes (SLE)

• Personen mit angeborener Störung des klassischen Komplementwegs haben ein höheres Risiko an SLE zu erkranken (Patienten mit SLE waren von den klinischen Studien mit Sutimlimab ausgeschlossen).
• Patienten, die Sutimlimab erhalten, sollten auf Anzeichen und Symptome von SLE überwacht und entsprechend untersucht werden.
• Bei der Anwendung von Sutimlimab bei Patienten mit SLE oder Patienten, die Anzeichen und Symptome von SLE entwickeln, ist Vorsicht geboten.

Überwachung

• Nach Beendigung der Behandlung nehmen die Wirkungen auf die Hämolyse ab.
• Patienten sind im Falle eines Behandlungsabbruchs auf Anzeichen und Symptome von Hämolyse zu überwachen.

Alternativen

Bisher stehen keine zugelassenen medikamentösen Alternativen zur Verfügung. Patienten mit CAD wird eine „Watch-and-Wait“-Strategie empfohlen. Diese umfasst:

• Sich warm halten
• Vermeidung von Auskühlung (insbesondere der Akren)
• Supplementation von Folsäure und Vitamin B12 zur Unterstützung der gesteigerten Erythropoese
• Regelmäßige Überwachung des großen Blutbildes

Ist die beschriebene „Watch-and-Wait“-Strategie unzureichend, steht bislang keine zugelassene Therapiealternative zur Verfügung. Off-Label wird mangels bisheriger Alternativen Rituximab ± Zytostatikum (Bendamustin, Fludarabin oder Bortezomib) genannt.

Weitere Informationen können der jeweiligen Fachinformation entnommen werden.