Talquetamab

Anwendung

Talquetamab (Talvey) wird als Monotherapie zur Behandlung erwachsener Patienten mit rezidiviertem und refraktärem multiplem Myelom eingesetzt. Die Patienten haben zuvor bereits mindestens 3 Therapien erhalten, darunter einen immunmodulatorischen Wirkstoff, einen Proteasom-Inhibitor und einen Anti-CD38-Antikörper, und haben während der letzten Therapie eine Krankheitsprogression gezeigt.

Anwendungsart

Talquetamabi st als Injektionslösung mit 2 mg/ml oder 40 mg/ml erhältlich und wird subkutan nach einem wöchentlichen oder zweiwöchentlichen Dosierungsschema injiziert.

Wirkmechanismus

Talquetamab ist ein bispezifischer IgG4-Antikörper, der an GPRC5D, ein auf Myelomzellen exprimiertes Oberflächenprotein, und an CD3, ein auf T-Zellen exprimiertes Protein, bindet. Durch diese Bindung rekrutiert und aktiviert Talquetamab T-Zellen, um GPRC5D-exprimierende Myelomzellen zu erkennen und abzutöten.

Das Design von Talquetamab, insbesondere das IgG4-Rückgrat mit einem Prolin-Alanin-Alanin-Gerüst, minimiert die Bindung an Fc-Rezeptoren, wodurch unerwünschte Nebenwirkungen reduziert werden.

Pharmakokinetik

Resorption

• Bioverfügbarkeit von Talquetamab subkutan: 62% im Vergleich zur intravenösen Gabe.
• Wöchentliche Dosis (0,4 mg/kg): T max nach 1. Dosis = 3 Tage (1-8 Tage); nach 7. Dosis = 2 Tage (1-6 Tage).
• Zweiwöchentliche Dosis (0,8 mg/kg): T max nach 1. Dosis = 3 Tage (2-14 Tage); nach 5. Dosis = 3 Tage (1-8 Tage).

Verteilung

• Zentrales Verteilungsvolumen: 4,3 l (Variationskoeffizient 22%).
• Peripheres Verteilungsvolumen: 5,8 l (Variationskoeffizient 83%).

Elimination

• Talquetamab besitzt lineare und zeitabhängige Clearance-Merkmale.
• Gesamt-Clearance: Erste Dosis = 1,64 l/Tag; Steady State = 0,80 l/Tag.
• Zeitabhängige Clearance: Erste Dosis = 48,8% der Gesamtclearance; Ab Woche 16 = <5%.
• Konzentrations-Zeit-Profil: In Woche 16 erreicht 90% des Steady-States.
• Terminale Halbwertszeit: Erste Dosis = 7,56 Tage; Steady State = 12,2 Tage.

Dosierung

Wöchentliches Dosierungsschema (Step-up Phase):

• Tag 1: 0,01 mg/kg
• Tag 3: 0,06 mg/kg
• Tag 5: 0,4 mg/kg
• Behandlungsphase: Danach einmal pro Woche: 0,4 mg/kg

Zweiwöchentliches Dosierungsschema (Step-up Phase):

• Tag 1: 0,01 mg/kg
• Tag 3: 0,06 mg/kg
• Tag 5: 0,4 mg/kg
• Tag 7: 0,8 mg/kg
• Behandlungsphase: Danach einmal alle 2 Wochen: 0,8 mg/kg

Nebenwirkungen

Die häufigsten in klinischen Studien festgestellten Nebenwirkungen waren:

• CRS (Zytokinfreisetzungssyndrom)
• Dysgeusie
• Hypogammaglobulinämie
• Nagelerkrankungen
• Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems
• Anämie
• Hauterkrankungen
• Fatigue
• Gewicht erniedrigt
• Ausschlag
• Mundtrockenheit
• Neutropenie
• Fieber
• Xerose
• Thrombozytopenie
• Infektionen der oberen Atemwege
• Lymphopenie
• Dysphagie
• Diarrhö
• Juckreiz
• Husten
• Schmerzen
• Verminderter Appetit
• Kopfschmerzen

Die häufigsten Nebenwirkungen, die zum Absetzen der Behandlung führten, waren ICANS (1,1%) und erniedrigtes Gewicht (0,9%).

Wechselwirkungen

• Es gibt keine spezifischen Studien zu Wechselwirkungen mit Talquetamab.
• Talquetamab kann die Aktivität von Cytochrom P450 beeinflussen, was die Wirkung anderer Medikamente verändern kann.
• Das größte Wechselwirkungsrisiko besteht kurz nach Beginn der Behandlung und während eines Zytokin-Freisetzungssyndroms.
• Patienten sollten auf Toxizität oder Konzentrationen von Medikamenten überwacht werden, die CYP-Substrate sind (z.B. CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4/5, CYP2D6), insbesondere wenn minimale Konzentrationsänderungen zu schweren Nebenwirkungen führen können.
• Bei Bedarf sollte die Dosis von gleichzeitig angewendeten CYP-Substraten angepasst werden.

Kontraindikationen

Talquetamab darf nicht bei bekannter Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile des Arzneimittels angewendet werden.

Schwangerschaft

Aktuell gibt es keine Daten zur Anwendung von Talquetamab bei Schwangeren. Es ist bekannt, dass menschliche IgG-Antikörper die Plazenta ab dem zweiten Trimester passieren können, sodass Talquetamab auf den Fetus übertragen werden könnte. Die Auswirkungen auf den Fetus sind unbekannt, daher wird die Anwendung während der Schwangerschaft oder bei Frauen, die nicht verhüten, nicht empfohlen. Falls Talquetamab während der Schwangerschaft gegeben wird, könnte dies die Immunantwort des Neugeborenen auf Impfungen beeinflussen, weshalb Lebendimpfstoffe bis zur vierten Lebenswoche verschoben werden sollten.

Stillzeit

Es ist unklar, ob Talquetamab in die Muttermilch übertragen wird. Aufgrund potenzieller Risiken für gestillte Neugeborene sollte während der Behandlung und bis mindestens 3 Monate danach nicht gestillt werden.

Verkehrstüchtigkeit

Talquetamab hat großen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Anwendungshinweise

Folgende Hinweise sind bei der Anwendung von Talquetamab zu beachten:

• Rückverfolgbarkeit: Genauigkeit bei Dokumentation von Bezeichnung und Chargennummer ist erforderlich.
• Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS): Kann lebensbedrohlich sein; Vorbehandlungen und Überwachung sind notwendig.
• Neurologische Toxizitäten inklusive ICANS: Bei Anzeichen sollte die Behandlung ausgesetzt werden.
• Orale Toxizität: Symptome wie Mundtrockenheit können auftreten; unterstützende Behandlungen sind empfohlen.
• Schwerwiegende Infektionen: Patienten sollten auf Symptome überwacht werden.
• Hypogammaglobulinämie: Überwachung des Immunglobulinspiegels ist notwendig.
• Zytopenien: Regelmäßige Kontrolle des Blutbildes ist erforderlich.
• Hautreaktionen: Bei schweren Reaktionen sollte die Behandlung pausiert werden.
• Impfstoffe: Lebendvirusimpfungen sollten vermieden werden.
• Schwangerschaft und Verhütung: Zuverlässige Verhütung und Überprüfung des Schwangerschaftsstatus sind notwendig.

Alternativen

Siehe Therapie Multiples Myelom