Tamoxifen

Anwendung

Tamoxifen wird angewendet zur adjuvanten Therapie nach Primärbehandlung des hormonrezeptorpositiven Mammakarzinoms sowie zur Behandlung des metastasierenden Mammakarzinoms.

Anwendungsform

Der Wirkstoff ist in Form von Filmtabletten und Tabletten auf dem deutschen Markt verfügbar.

Wirkmechanismus

Tamoxifen ist ein selektiver Estrogenrezeptor-Modulator, der in der Behandlung von Brustkrebs eingesetzt wird. Seine Wirkung entfaltet Tamoxifen, indem es an Estrogenrezeptoren in verschiedenen Geweben bindet. In Brustgewebe wirkt Tamoxifen als Antagonist, was bedeutet, dass es die Bindung von Estrogen an seine Rezeptoren blockiert und somit die estrogengesteuerte Transkription von Genen, die für das Zellwachstum wichtig sind, unterdrückt. Diese Blockade führt zur Hemmung des Wachstums von Brustkrebszellen, die Estrogen für ihre Vermehrung benötigen.

Gleichzeitig kann Tamoxifen in anderen Geweben wie Knochen und Endometrium als Estrogenagonist wirken, wo es positive Effekte wie Knochenerhaltung ausübt, aber auch das Risiko für Endometriumkrebs erhöhen kann. Aus diesem Grund wird Frauen, die Tamoxifen einnehmen, oft empfohlen, auf Symptome wie ungewöhnliche vaginale Blutungen zu achten, da dies ein frühes Anzeichen für Endometriumveränderungen sein kann.

Pharmakokinetik

• Maximalen Serumspiegel werden 4 bis 7 Stunden nach oraler Einnahme erreicht.
• Der Wirkstoff wird zu 98 Prozent an Plasmaeiweiße gebunden.
• Die terminale Plasmahalbwertszeit beträgt im Mittel 7 Tage.
• Tamoxifen wird in beträchtlichem Ausmaß (hauptsächlich über das Enzym CYP3A4) metabolisiert.
• Über CYP3A4 wird Tamoxifen zu N-Desmethyl-Tamoxifen metabolisiert, das weiter über CYP2D6 zu dem aktiven Metaboliten 4-Hydroxy-N-Desmethyl-Tamoxifen (Endoxifen) verstoffwechselt wird.
• Bei Patienten mit fehlendem CYP2D6 zeigt sich eine um etwa 75 Prozent niedrigere Konzentration an Endoxifen im Vergleich zu Patienten mit normaler CYP2D6-Aktivität.
• Die Gabe von starken CYP2D6-Inhibitoren reduziert die zirkulierenden Endoxifenspiegel in gleichem Umfang.
• Der Hauptmetabolit im Serum, N-Desmethyl-Tamoxifen, und weitere Metaboliten besitzen nahezu gleiche antiöstrogene Eigenschaften wie die Muttersubstanz.
• Tamoxifen und seine Metaboliten akkumulieren in Leber, Lunge, Gehirn, Bauchspeicheldrüse, Haut und Knochen.
• Die Ausscheidung erfolgt vorwiegend mit dem Stuhl in Form verschiedener Metaboliten

Dosierung

Die Standarddosierung für Tamoxifen bei Erwachsenen liegt typischerweise bei 20 mg pro Tag. Diese Dosis kann als Einzeldosis oder aufgeteilt in zwei Dosen (z.B. 10 mg zweimal täglich) eingenommen werden.

Bei fortgeschrittenem Brustkrebs oder in metastatischen Fällen kann die Dosierung erhöht werden, manchmal bis zu 40 mg pro Tag, abhängig von der Verträglichkeit und der Reaktion des Patienten auf die Behandlung.

Nebenwirkungen

Zu den sehr häufig auftretenden Nebenwirkungen (≥1/10) zählen:

• Übelkeit
• Hautausschlag
• Flüssigkeitsretention
• Hitzewallungen, die zum Teil auf die antiöstrogene Wirkung des Tamoxifens zurückzuführen sind
• Erschöpfung
• Fluor vaginalis, Zyklusveränderungen bis hin zur völligen Unterdrückung der Menstruation in der Prämenopause
• vaginale Blutungen

Zu den häufig auftretenden Nebenwirkungen (≥1/100, bis <1/10) zählen:

• vorübergehende Anämie
• Erbrechen
• Diarrhoe
• Verstopfung
• Benommenheit und Kopfschmerzen, Sensibilitätsstörungen (einschließlich Parästhesie und Dysgeusie)
• Sehstörungen durch Katarakte (nur zum Teil reversibel)
• Alopezie
• Überempfindlichkeitsreaktionen
• Myalgie
• Pruritus vulvae, Vergrößerung von Myomen des Uterus, proliferative Veränderungen am Endometrium
• Anstieg der Serumtriglyceride
• ischämische zerebrovaskuläre Ereignisse
• Wadenkrämpfe
• thromboembolische Ereignisse, einschließlich tiefer Beinvenenthrombosen, mikrovaskulärer Thrombosen und Lungenembolien (die Häufigkeit von venösen Thromboembolien ist bei gleichzeitiger Chemotherapie erhöht)
• Änderungen der Leberenzymwerte, Entwicklung einer Fettleber

Eine mögliche QT-Intervall-Verlängerung ist eine weitere bedeutende Nebenwirkung.

Wechselwirkungen

• Hormonpräparate (z.B. orale Kontrazeptiva): gegenseitige Wirkungsabschwächung möglich
• Aromataseinhibitor Letrozol: Plasmakonzentrationen von Letrozol um ca. 37 % vermindert
• Thrombozytenaggregationshemmer: Blutungsgefahr
• Antikoagulanzien vom Cumarintyp: Veränderung der Gerinnungsverhältnisse (Verlängerung der Prothrombinzeit)
• CYP3A4-Induktoren (wie Rifampicin): Reduktion des Tamoxifen-Plasmaspiegels möglich
• Inhibitoren von CYP2D6 (z.B. Paroxetin, Fluoxetin, Chinidin, Cinacalcet, Bupropion): Reduzierung des Plasmaspiegels von Tamoxifen
• QTc-Verlängerung: Tamoxifen kann das QTc-Intervall verlängern, insbesondere bei Kombination mit anderen QT-verlängernden Arzneimitteln.

Kontraindikation

Tamoxifen soll nicht angewendet werden bei:

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff
• Kindern
• Schwangerschaft
• Stillzeit

Schwangerschaft

Tamoxifen ist während der Schwangerschaft kontraindiziert, da tierexperimentelle Studien eine Reproduktionstoxizität gezeigt haben. Eine mögliche Schwangerschaft sollte vor Behandlungsbeginn ausgeschlossen werden. Während und bis zu zwei Monate nach Beendigung der Therapie sollte eine nicht-hormonelle Kontrazeption, die sicher ist, gewährleistet sein.

Stillzeit

Tamoxifen ist in der Stillzeit kontraindiziert, da nicht bekannt ist, ob Tamoxifen in die Muttermilch übergeht. Zudem kann Tamoxifen eine irreversible Laktationshemmung hervorrufen. Falls eine Behandlung erforderlich ist, muss abgestillt werden.

Verkehrstüchtigkeit

Unter der Behandlung mit Tamoxifen kann Erschöpfung, Benommenheit und Beeinträchtigung des Sehvermögens auftreten. Patienten, bei denen diese Symptome über längere Zeit anhalten, sollten beim Führen eines Fahrzeugs oder beim Bedienen von Maschinen vorsichtig sein.

Anwendungshinweise

Bei schwerer Thrombozytopenie, Leukozytopenie oder Hyperkalzämie darf Tamoxifen nur nach individueller Nutzen-Risiko-Abwägung und unter enger ärztlicher Kontrolle zum Einsatz kommen.

Während der Therapie sind Blutbild, Serumkalzium und Leberwerte regelmäßig zu kontrollieren. Eine Kontrolle der Triglyceride kann zusätzlich sinnvoll sein.

• QTc-Verlängerung: Unter Tamoxifen besteht das Risiko einer möglichen QT-Intervall-Verlängerung. Besondere Vorsicht ist bei Patientinnen mit entsprechenden Risikofaktoren geboten, etwa vorbestehender QT-Verlängerung, Elektrolytstörungen oder gleichzeitiger Anwendung weiterer QT-verlängernder Arzneimittel.
• Knochendichte: Bei prämenopausalen Frauen kann Tamoxifen mit einem Verlust an Knochendichte verbunden sein, während bei postmenopausalen Frauen eine knochenprotektive Wirkung beobachtet wurde.
• Gynäkologische Risiken: Tamoxifen erhöht das Risiko für Endometriumkarzinome und Uterussarkome. Vaginale Blutungen nach der Menopause oder unregelmäßige Blutungen vor der Menopause sollten daher umgehend abgeklärt werden. Nicht hysterektomierte Patientinnen benötigen jährlich eine gynäkologische Untersuchung auf Endometriumveränderungen. Bei Patientinnen mit Metastasen legt der Arzt die Kontrollintervalle individuell fest.
• Schwere Hautreaktionen: Unter Tamoxifen wurden schwere Hautreaktionen wie Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse berichtet. Patienten sind über Warnzeichen zu informieren und auf Hautreaktionen zu überwachen. Bei Verdacht muss Tamoxifen sofort abgesetzt werden. Nach einer schweren Hautreaktion darf die Behandlung nicht erneut begonnen werden.
• Augenveränderungen: Zu Therapiebeginn sollte eine augenärztliche Untersuchung erfolgen. Bei Sehstörungen unter Tamoxifen ist eine rasche augenärztliche Abklärung erforderlich, da sich frühe Veränderungen nach Absetzen teilweise zurückbilden können.
• Zweitmalignome: In Studien wurden vereinzelt Zweitmalignome außerhalb von Endometrium und kontralateraler Brust beobachtet. Ein ursächlicher Zusammenhang mit Tamoxifen ist bisher nicht belegt.
• Brustrekonstruktion: Bei zeitversetzter mikrochirurgischer Brustrekonstruktion kann Tamoxifen das Risiko für mikrovaskuläre Lappenkomplikationen erhöhen.
• Hereditäres Angioödem: Bei hereditärem Angioödem kann Tamoxifen Beschwerden auslösen oder verschlechtern.
• CYP2D6 und Wechselwirkungen: Bei langsamen CYP2D6-Metabolisierern können niedrigere Endoxifen-Spiegel auftreten. Endoxifen ist ein wichtiger aktiver Metabolit von Tamoxifen. Starke CYP2D6-Hemmer können die Endoxifen-Bildung verringern und sollten möglichst vermieden werden, darunter Paroxetin, Fluoxetin, Chinidin, Cinacalcet und Bupropion.
• Dopinghinweis: Tamoxifen kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen.

Alternativen

Siehe Mammakarzinom-Therapie