Telotristat

Anwendung

Der Wirkstoff Telotristat findet Anwendung bei der Therapie von Diarrhoe im Rahmen des Karzinoid-Syndroms in Kombination mit einer Somatostatin-Analogon-Behandlung bei erwachsenen Patienten mit einer unzureichenden Kontrolle unter der Therapie mit Somatostatin-Analoga.

Anwendungsart

Der Wirkstoff Telotristat sollte oral als Filmtabletten mit einer Mahlzeit eingenommen werden.

Wirkmechanismus

Telotristat entsteht nach oraler Einnahme durch die Metabolisierung des Vorläufermoleküls Telotristatethyl. Der Wirkstoff Telotristat ist ein wirksamer Inhibitor der Enzyme L-Tryptophan-Hydroxylase 1 und 2 (TPH1 und TPH2). Diese Enzyme sind essenziell für den ersten und geschwindigkeitsbestimmenden Schritt in der Biosynthese von Serotonin. Der Neurotransmitter Serotonin ist in zahlreichen physiologischen Abläufen involviert, darunter Sekretion, Motilität und Entzündungsreaktionen im Gastrointestinaltrakt. Bei Patienten mit dem Karzinoid-Syndrom, welches durch eine übermäßige Serotoninproduktion gekennzeichnet ist, führt die Aktivität von Telotristat zur Reduktion der Serotoninsynthese. Dies trägt zur Linderung der durch überschüssiges Serotonin verursachten klinischen Symptome wie Durchfall und abdominelle Schmerzen bei.

Pharmakokinetik

Telotristat unterliegt einer hohen interindividuellen Variabilität. Der Wirkstoff wird in Form des Prodrugs Telotristatethyl als Filmtablette oral eingenommen.

Resorption

• Telotristatethyl wird nach oraler Verabreichung rasch resorbiert und zu seinem aktiven Metaboliten Telotristat umgewandelt. 
• Die maximale Plasmakonzentration von Telotristatethyl tritt in etwa 0,5 bis 2 Stunden auf, während der aktive Metabolit Telotristat die maximale Konzentration zwischen 1,5 und 3 Stunden erreicht.

Verteilung

• Telotristatethyl und sein aktiver Metabolit Telotristat sind zu über 99 % an Plasmaproteine gebunden.

Metabolismus (Biotransformation)

• Primär wird Telotristatethyl durch die Carboxylesterase zu seinem aktiven Metaboliten Telotristat hydrolysiert. 
• Ein weiterer Metabolit, LP-951757, umfasst zirka 35% der systemischen Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten und ist pharmakologisch inaktiv in Bezug auf die TPH1-Hemmung.

Elimination

• Telotristat wird zu etwa 93% über die Fäzes ausgeschieden. Ungefähr 1% des Wirkstoffs wird über die Niere eliminiert. 
• Die Eliminationshalbwertszeit von Telotristatethyl liegt nach Einmalgabe bei ungefähr 0,6 Stunden, die des aktiven Metaboliten Telotristat bei etwa 5 Stunden.

Dosierung

Dosierung von Telotristat: 

• Standarddosis: 250 mg dreimal täglich.
• Klinisches Ansprechen: Das klinische Ansprechen wird typischerweise innerhalb von 12 Wochen erreicht. Eine Neubewertung des therapeutischen Nutzens wird empfohlen, wenn innerhalb dieser Zeit kein Ansprechen erfolgt.
• Dosierungsanpassung aufgrund von Variabilität: Eine Einnahme höherer Dosen wird aufgrund hoher interindividueller Variabilität nicht empfohlen.
• Versäumte Dosis: Bei Versäumung einer Dosis sollte die nächste Dosis zur üblichen Zeit eingenommen werden. Eine Verdopplung der Dosis zur Kompensation versäumter Dosen ist nicht zu empfehlen.

Leberfunktionsstörung:

• Leichte Störung (Child-Pugh-Score A): Eventuell Dosisreduktion auf 250 mg zweimal täglich.
• Mäßige Störung (Child-Pugh-Score B): Eventuell Dosisreduktion auf 250 mg einmal täglich.
• Schwere Störung (Child-Pugh-Score C): Anwendung nicht empfohlen.

Nierenfunktionsstörung:

• Keine Dosisanpassung erforderlich bei leichter bis schwerer Nierenfunktionsstörung (nicht dialysepflichtig).
• Vorsicht bei schwerer Nierenfunktionsstörung; Patienten sollten auf eine verminderte Verträglichkeit überwacht werden.
• Nicht empfohlen bei Endstadium der Nierenfunktion, die Dialyse erfordert (eGFR < 15 ml/min, dialysepflichtig).

Nebenwirkungen

Zu den sehr häufigen Nebenwirkungen, die während einer Therapie mit Telotristat auftreten können, zählen:

• Abdominalschmerzen
• Übelkeit
• Müdigkeit
• Erhöhte Werte der Gamma-Glutamyl-Transferase (GGT)

Häufige Nebenwirkungen, die potenziell unter Telotristat auftreten können, umfassen: 

• Verminderter Appetit
• Depressionen und depressive Verstimmungen
• Aufgeblähtes Abdomen, Verstopfung und Flatulenzen
• Periphere Ödeme und Pyrexie
• Erhöhte Werte der Alanin-Amino-Transferase (ALT), Aspartat-Amino-Transferase (AST) und alkalische Phosphatase (ALP)

Wechselwirkungen

Folgende Wechselwirkungen sind bei der Anwendung von Telotristat zu beachten:

• Kurzwirkendes Octreotid: Die gleichzeitige Verabreichung mit Telotristat kann die systemische Verfügbarkeit des Wirkstoffs erheblich reduzieren. Kurzwirkendes Octreotid sollte daher frühestens 30 Minuten nach der Einnahme von Telotristat gegeben werden, falls eine Kombinationstherapie erforderlich ist.
• Carboxylesterase-2-Inhibitoren: Loperamid, ein CES2-Inhibitor, kann den Metabolismus von Telotristatethyl hemmen, was jedoch in klinischen Studien keine Sicherheitsbedenken aufwarf.
• CYP2B6-Substrate: Telotristat induziert das Enzym CYP2B6 in vitro, was die Wirksamkeit von CYP2B6-Substraten (z.B. Valproinsäure, Bupropion, Sertralin) durch Reduktion ihrer systemischen Exposition herabsetzen kann. Eine Kontrolle auf ungewünschte Effekte dieser Arzneimittel wird empfohlen.
• CYP3A4-Substrate: Die gleichzeitige Anwendung von Telotristat kann ebenfalls die Wirksamkeit von CYP3A4-Substraten (z.B. Midazolam, Everolimus, Sunitinib, Simvastatin, Ethinylestradiol, Amlodipin, Cyclosporin) reduzieren. Eine Überwachung auf eine ungewünschte Wirksamkeit dieser Arzneimittel wird empfohlen.
• Carboxylesterase-2-Substrate: Die gleichzeitige Anwendung von Telotristat kann die Exposition gegenüber Arzneimitteln, die CES2-Substrate sind (z.B. Prasugrel, Irinotecan, Capecitabin, Flutamid), beeinflussen. Bei gleichzeitiger Verabreichung dieser Substanzen ist eine sorgfältige Überwachung bezüglich verminderter Wirksamkeit und Nebenwirkungen ratsam.

Kontraindikationen

Die Anwendung von Telotristat ist kontraindiziert bei Überempfindlichkeit oder Allergie gegen den Wirkstoff.

Schwangerschaft

Aufgrund der unzureichenden Datenlage wird von der Einnahme von Telotristat während der Schwangerschaft sowie bei Frauen im gebärfähigen Alter ohne Kontrazeption abgeraten.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Telotristat in die Muttermilch übergeht, sodass ein Risiko für Neugeborene nicht ausgeschlossen werden kann. Es wird empfohlen, Telotristat während der Stillzeit nicht einzunehmen.

Verkehrstüchtigkeit

Telotristat hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Patienten, die nach der Einnahme von Telotristat Müdigkeit erfahren, sollten keine Fahrzeuge führen oder Maschinen bedienen, bis diese Symptome vollständig abgeklungen sind.

Anwendungshinweise

Folgende Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen sind bei der Anwendung von Telotristat zu beachten:

• Leberfunktionsstörungen: Erhöhungen der Leberenzymwerte wurden in klinischen Studien festgestellt. Es wird empfohlen, die Leberenzyme vor und während der Behandlung zu überwachen. Bei Anzeichen einer Leberfunktionsstörung sollte die Behandlung mit Telotristat ausgesetzt und nicht wieder aufgenommen werden, es sei denn, die Ursache der Leberschädigung kann anderweitig geklärt werden.
• Verstopfung: Telotristat kann die Stuhlfrequenz verringern, wobei besonders bei höheren Dosierungen von 500 mg über Verstopfung berichtet wurde. Patienten sollten bezüglich Verstopfung überwacht und ggf. die Medikation angepasst werden.
• Depressive Störungen: Depressionen, depressive Verstimmungen und vermindertes Interesse wurden sowohl in klinischen Studien als auch nach Markteinführung bei Patienten, die mit Telotristat behandelt wurden, berichtet. Betroffene sollten aufgefordert werden, solche Symptome umgehend ihrem Arzt zu melden.

Alternativen

Der Wirkstoff Telotristat ist der einzige Serotonin-Synthesehemmer, der als ergänzender Arzneistoff bei der Therapie der Somatostatin-Analogon-refraktären Diarrhoe im Rahmen des Karzinoid-Syndroms eingesetzt wird.