Temsirolimus

Anwendung

Temsirolimus ist ein Prodrug von Sirolimus und dient als dessen wasserlösliche Formulierung, die eine intravenöse Verabreichung ermöglicht.

Der Wirkstoff ist indiziert für die Behandlung von:

• Fortgeschrittenem Nierenzellkarzinoms (renal cell carcinoma, RCC) bei erwachsenen Patienten, die mindestens 3 von 6 prognostischen Risikofaktoren aufweisen
• Rezidiviertem und/ oder refraktärem Mantelzell-Lymphom (mantle cell lymphoma, MCL) bei erwachsenen Patienten

Anwendungsart

Temsirolimus ist ausschließlich zur intravenösen Anwendung vorgesehen.

Wirkmechanismus

Nach der Verabreichung von Temsirolimus wird es durch Esterasen in der Leber und in den Plasmazellen schnell zu Sirolimus hydrolysiert, welches die aktive Komponente ist. Sirolimus bindet an das intrazelluläre Protein FKBP-12 und der resultierende Komplex hemmt das mammalian target of rapamycin (mTOR), einem Schlüsselenzym innerhalb des PI3K/AKT/mTOR-Signalwegs, der eine zentrale Rolle in der Regulation von Zellwachstum, Zellproliferation, Proteinbiosynthese und Angiogenese spielt. Die Hemmung blockiert die Aktivierung von mTORC1, was zu einer reduzierten Proteinsynthese und folglich zu einer verminderten Zellproliferation und Zellzyklusprogression führt.

Darüber hinaus beeinflusst die Hemmung von mTOR die Angiogenese, indem die Produktion von vaskulärem endothelialem Wachstumsfaktor (VEGF) reduziert wird, was zu einer verringerten Blutversorgung des Tumors führt. Temsirolimus unterdrückt somit das Wachstum von Tumorzellen direkt und indirekt durch die Beeinträchtigung der Tumorangiogenese.

Dosierung

Nierenzellkarzinom (RCC):

• Standarddosis: 25 mg/Woche intravenös über 30-60 Min.
• Fortführung: Bis kein Nutzen mehr oder bei unakzeptabler Toxizität.
• Dosisanpassung: Bei Nebenwirkungen Reduktion in 5 mg Schritten möglich.

Mantelzell-Lymphom (MCL):

• Startdosis: 175 mg/Woche intravenös für 3 Wochen, dann 75 mg/Woche.
• Dosisreduktion: Bei Nebenwirkungen, Anpassung nach Bedarf.

Nebenwirkungen

Sehr häufig (≥ 1/10) sind in den klinischen Studien folgende Newebenwirkungen unter Temsirolimus aufgetreten:

• Bakterielle und virale Infektionen
• Neutropenie
• Hyperglykämie
• Hypercholesterolämie, Hypertriglyceridämie
• Verringerter Appetit
• Hypokaliämie
• Schlaflosigkeit
• Dysgeusie
• Kopfschmerzen
• Atemnot
• Nasenbluten
• Husten
• Übelkeit, Durchfall, Erbrechen
• Stomatitis
• Obstipation, Bauchschmerzen
• Ausschlag
• Hautjucken
• Trockene Haut
• Arthralgie
• Rückenschmerzen
• Fatigue
• Ödem (einschließlich generalisiertes Ödem, Gesichtsödem, peripheres Ödem, Ödem des Scrotums, genitales Ödem)
• Asthenie
• Mukositis
• Fieber, Schüttelfrost
• Schmerzen im Brustkorb
• Kreatininerhöhung

Kontraindikationen

Temsirolimus darf nicht angewendet werden bei:

• Überempfindlichkeit gegen Temsirolimus oder seine Metabolite (einschließlich Sirolimus)
• Patienten mit MCL mit mäßiger oder schwerer Leberfunktionsstörung

Schwangerschaft

Es gibt keine ausreichenden Daten zur Verwendung von Temsirolimus bei schwangeren Frauen, aber tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt, einschließlich Embryo- und Fetotoxizität, sowie teratogene Effekte bei Kaninchen. Das Risiko für Menschen ist unbekannt, daher sollte Temsirolimus während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der Nutzen das Risiko rechtfertigt.

Stillzeit

Während der Stillzeit ist Vorsicht geboten, da nicht bekannt ist, ob Temsirolimus oder sein Hauptmetabolit Sirolimus in die Muttermilch übergehen. Aufgrund des potenziellen Risikos von Nebenwirkungen bei gestillten Kindern wird empfohlen, das Stillen während der Behandlung zu unterbrechen.

Verkehrstüchtigkeit

Basierend auf den aktuellen Erkenntnissen scheint Temsirolimus generell keinen oder nur einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Fähigkeit, Fahrzeuge zu führen oder Maschinen zu bedienen, zu haben.