Teplizumab

Anwendung

Indikationen

Teplizumab (Teizeild) ist indiziert bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab 8 Jahren mit Typ-1-Diabetes im Stadium 2 zur Verzögerung des Fortschreitens in das Stadium 3. Das Stadium 2 ist definiert durch das Vorliegen von mindestens zwei positiven pankreatischen Inselautoantikörpern und einer Dysglykämie ohne manifeste Hyperglykämie.

Anwendungsart

Teplizumab ist als Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung erhältlich. Die Verabreichung erfolgt als intravenöse Infusion über mindestens 30 Minuten einmal täglich an 14 aufeinanderfolgenden Tagen. Die Dosierung basiert auf der Körperoberfläche (KOF) des Patienten mit stufenweiser Dosissteigerung über die ersten 4 Tage. An den ersten 5 Behandlungstagen ist eine Prämedikation mit einem nichtsteroidalen Antirheumatikum oder Paracetamol, einem Antihistaminikum und gegebenenfalls einem Antiemetikum vor der Infusion erforderlich.

Wirkmechanismus

Teplizumab ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper (IgG1-Kappa), der an CD3 bindet, ein auf T-Lymphozyten vorhandenes Zelloberflächenantigen. Der Wirkmechanismus könnte eine partielle agonistische Signalübertragung beinhalten, die eine Deaktivierung autoreaktiver CD8⁺-T-Lymphozyten hervorruft und die immunvermittelte Betazellzerstörung reduziert. Teplizumab führt zu einem Anstieg des Anteils von CD8⁺-T-Zellen mit Anzeichen von Erschöpfung im peripheren Blut. Während der Behandlung wird der Teplizumab/CD3-Komplex von der Oberfläche der T-Zellen internalisiert, was zu einer vorübergehenden Abnahme der zirkulierenden T-Zellen führt.

Pharmakokinetik

Resorption

• Entfällt, da Teplizumab ausschließlich intravenös verabreicht wird.

Verteilung

• Es wurden keine Studien zur Proteinbindung durchgeführt, da Teplizumab ein monoklonaler Antikörper ist.
• Steady-State-Konzentrationen werden während des 14-tägigen Behandlungszyklus nicht erreicht.

Metabolisierung

• Teplizumab wird voraussichtlich über katabolische Wege zu kleinen Peptiden abgebaut.

Elimination

• Die scheinbare Eliminationshalbwertszeit beträgt ungefähr 3 Tage.

Besondere Hinweise

• Die KOF-basierte Dosierung normalisiert die Teplizumab-Exposition über das Körpergewicht hinweg.
• Keine klinisch signifikanten pharmakokinetischen Unterschiede basierend auf Alter (8–35 Jahre), Geschlecht oder Ethnie.
• Es liegen keine spezifischen Studien bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen vor.

Dosierung

• Dosisschema: Tag 1: 65 µg/m², Tag 2: 125 µg/m², Tag 3: 250 µg/m², Tag 4: 500 µg/m², Tag 5–14: 1030 µg/m². Einmal täglich als intravenöse Infusion über mindestens 30 Minuten.
• Prämedikation: An den ersten 5 Tagen jeweils vor der Infusion mit NSAR oder Paracetamol, Antihistaminikum und gegebenenfalls Antiemetikum.
• Versäumte Dosis: Verbleibende Dosen an aufeinanderfolgenden Tagen verabreichen, um den 14-tägigen Zyklus zu vervollständigen.
• Behandlungsunterbrechung: Maximal 3 Tage bei signifikantem Abfall der Thrombozytenzahl, Neutrophilenzahl oder des Hämoglobinwerts.
• Dauerhafter Abbruch: Bei ALT oder AST über dem 5-Fachen des ULN, Bilirubin über dem 3-Fachen des ULN, anhaltend niedrigen Lymphozytenwerten (< 0,5 × 10³/l über ≥ 1 Woche), klinisch relevanter Zytopenie über 3 aufeinanderfolgende Tage oder Entwicklung einer schwerwiegenden Infektion.

Nebenwirkungen

• Sehr häufig: Lymphopenie, Leukopenie, Neutropenie, Thrombozytopenie, erniedrigtes Hämoglobin, Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Alaninaminotransferase erhöht, Aspartataminotransferase erhöht, Ausschlag, Pruritus, Fieber, Ermüdung.
• Häufig: Eosinophilie, Zytokinfreisetzungssyndrom, Diarrhö, Abdominalschmerzen, Bilirubin erhöht, makulopapulöses Exanthem, Exanthem mit Pruritus, Urtikaria, Exfoliation der Haut, Schüttelfrost.
• Gelegentlich: Überempfindlichkeit.
• Nicht bekannt: Epstein-Barr-Virus-Reaktivierung, Schmerzen, Unwohlsein.

Wechselwirkungen

Folgende Wechselwirkungen sind bei der Anwendung von Teplizumab zu beachten:

• Es wurden keine formalen Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.
• Vorsicht bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, die mit erheblichen Leberfunktionsstörungen oder Zytopenien assoziiert sind, sowie bei anderen Immunmodulatoren.
• Ein Zytokin-Freisetzungssyndrom mit geringfügigem und vorübergehendem Anstieg der IL-6-Konzentrationen kann auftreten.
• Relevante, über Cytochrom P450 vermittelte Arzneimittelwechselwirkungen werden nicht erwartet.
• Teplizumab kann die Immunantwort auf Impfstoffe beeinträchtigen.

Kontraindikationen

Teplizumab darf nicht angewendet werden bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.

Schwangerschaft

Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Teplizumab bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt. Die Anwendung während der Schwangerschaft wird nicht empfohlen. Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und für 30 Tage nach der letzten Dosis eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Teplizumab in die Muttermilch übergeht. Tierdaten deuten auf eine Ausscheidung in die Milch hin. Das Stillen sollte während der Behandlung und für 30 Tage nach der letzten Dosis unterbrochen werden.

Verkehrstüchtigkeit

Teplizumab hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Ermüdung wurde als Nebenwirkung berichtet.

Anwendungshinweise

Folgende Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen sind bei der Anwendung von Teplizumab zu beachten:

• Zytokinfreisetzungssyndrom: Symptome wie Fieber, Übelkeit, Ermüdung, Kopfschmerzen und Leberwerterhöhungen treten typischerweise in den ersten 5 Behandlungstagen auf. Leberenzym- und Bilirubinwerte sind während der Behandlung engmaschig zu überwachen.
• Schwerwiegende Infektionen: Die Anwendung wird bei aktiven schwerwiegenden oder chronischen Infektionen (außer lokalisierte Hautinfektionen) nicht empfohlen. Bei Entwicklung einer schwerwiegenden Infektion ist die Behandlung abzubrechen.
• Lymphopenie: Tritt bei etwa 75 % der Patienten auf. Die Leukozytenzahl ist während der Behandlung zu überwachen. Bei anhaltender schwerer Lymphopenie (< 0,5 × 10³/l über ≥ 1 Woche) ist die Behandlung abzubrechen.
• Überempfindlichkeitsreaktionen: Akute Reaktionen einschließlich Serumkrankheit, Angioödem, Urtikaria und Anaphylaxie können auftreten. Bei schweren Reaktionen ist die Behandlung unverzüglich abzubrechen.
• Impfungen: Alle altersgerechten Impfungen vor Behandlungsbeginn abschließen. Inaktivierte oder mRNA-Impfungen nicht innerhalb von 2 Wochen vor, während und bis 6 Wochen nach der Behandlung. Attenuierte Lebendimpfstoffe nicht innerhalb von 8 Wochen vor, während und bis 52 Wochen nach der Behandlung.
• Glukoseüberwachung: Blutzucker sowie Anzeichen einer Hypoglykämie oder Hyperglykämie sind zu überwachen und der Diabetes gemäß aktuellen Leitlinien zu behandeln.

Alternativen

Als mögliche Alternativen zu Teplizumab kommen folgende Wirkstoffe infrage:

• Rituximab als Anti-CD20-Antikörper, in klinischen Studien zur Beeinflussung des Autoimmunprozesses bei Typ-1-Diabetes untersucht.
• Abatacept als selektiver T-Zell-Kostimulationsmodulator, in klinischen Studien zur Verzögerung des Betazellverlusts bei Typ-1-Diabetes geprüft.