Tilmanocept

Anwendung

Tilmanocept wird angewendet bei der Bildgebung und intraoperativen Detektion von Wächterlymphknoten im Lymphabflussgebiet von primären Tumoren bei erwachsenen Patienten mit Mammakarzinom, Melanom oder lokalisiertem Plattenepithelkarzinom der Mundhöhle mithilfe eines Gammastrahlendetektionsgeräts.

Anwendungsart

Tilmanocept muss vor der Anwendung beim Patienten mit Technetium 99m (Tc 99m) radiomarkiert werden. Das radiomarkierte Produkt erscheint als klare, farblose Lösung ohne sichtbare Partikel.

Nach der Radiomarkierung kann Tilmanocept intradermal, subkutan, intratumoral oder peritumoral verabreicht werden. Die Art der Verabreichung hängt von der Krebsart und der Lage des Tumors ab:

• Melanom: Die Verabreichung erfolgt intradermal in einer oder mehreren geteilten Injektionen.
• Brustkrebs: Die Verabreichung ist intradermal und subareolär möglich, entweder als einzelne oder mehrere geteilte Injektionen, oder peritumoral als mehrere geteilte Injektionen.
• Plattenepithelkarzinom der Mundhöhle: Hier erfolgt die Verabreichung peritumoral in mehreren geteilten Injektionen.

Jede Vial mit 50 µg Tilmanocept enthält eine zusätzliche Überfüllung, um sicherzustellen, dass 50 µg des Wirkstoffs für eine einzige Patientendosis verfügbar sind. Es ist wichtig, dass die Vial gemäß den Anweisungen in den Fachinformationen vorbereitet wird und eine 50 µg Aliquote für eine einzige Dosis eines Patienten verwendet wird.

Die einzelnen Injektionsvolumina sollten 0,5 ml nicht überschreiten und nicht weniger als 0,1 ml betragen. Das gesamte Injektionsvolumen sollte 1,0 ml nicht überschreiten und nicht weniger als 0,1 ml betragen. Eine Verdünnung des Produkts in Volumina über 1,0 ml könnte die in vivo Verteilung von Tilmanocept beeinträchtigen.

Wirkmechanismus

Tilmanocept ist ein rezeptorgerichtetes Radiopharmakon, das effektiv die lymphatischen Gefäße durchwandert. Es zielt darauf ab, selektiv in primären, prognostisch relevanten drainierenden Lymphknoten (Wächterlymphknoten) zu akkumulieren und dort verweilen.

Die Molekülstruktur von Tilmanocept besteht aus einer Kette von Dextran mit einem Molekulargewicht von 10 kDa, an die mehrfach Diethylentriaminpentaessigsäure (DTPA) und Mannose synthetisch angehängt sind. DTPA dient dabei als Chelatbildner, der das Radiolabeling mit Tc 99m ermöglicht. Die Mannose-Einheiten fungieren als Substrate für den Mannose-bindenden Rezeptor (CD206), der auf der Oberfläche von Makrophagen und dendritischen Zellen zu finden ist. Diese Zellen sind in hohen Konzentrationen in Lymphknoten vorhanden, was die selektive Anreicherung von Tilmanocept in diesen Geweben erklärt.

Die kleine Molekülgröße von Tilmanocept (7 nM) ermöglicht eine schnelle Clearance von der Injektionsstelle in das lymphatische System, was die präzise Lokalisation von Lymphknoten mittels bildgebender Verfahren wie Szintigraphie, SPECT oder SPECT/CT erleichtert. Dies wird sowohl präoperativ zur Planung chirurgischer Eingriffe als auch intraoperativ zur Navigation und Identifikation von Lymphknoten eingesetzt.

Pharmakokinetik

Resorption

• In verschiedenen Studien zeigte Tilmanocept eine schnelle Clearance von der Injektionsstelle mit Eliminationskonstanten zwischen 0,222/h und 0,396/h.
• Die Aufnahme in primäre Sentinel-Lymphknoten steigt dosisabhängig, mit einer signifikanten Zunahme des aufgenommenen Anteils bei höheren Dosen.

Verteilung

• Höhere Dosen führen zu erhöhten Konzentrationen in den primären Sentinel-Lymphknoten. Bei einer Dosierung von 20 µg erreichte die Aufnahme nach 2,5 Stunden ihren Höhepunkt, während bei 100 µg zwei Spitzen nach einer und zwei Stunden beobachtet wurden.

Metabolismus (Biotransformation)

• Obwohl der spezifische Metabolismus von Tc 99m Tilmanocept experimentell nicht untersucht wurde, ist es wahrscheinlich, dass Tilmanocept in der Leber zu seinen Bestandteilen Dextran, Mannose und DTPA metabolisiert wird, welche dann renal ausgeschieden werden.

Elimination

• Technetiumtilmanocept wird hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden. Eine biliäre Elimination ist ebenfalls wahrscheinlich, insbesondere da die Leber in den Stoffwechsel involviert ist.
• Die prozentuale Dosis, die in Leber, Nieren und Blase nachgewiesen wurde, war in allen Dosisgruppen zu allen Zeiten unter 2,6%, wobei die Konzentrationen nach zwölf Stunden auf unter 1% abfielen.

Dosierung

Standarddosierung

Empfohlene Dosis: 50 µg Tilmanocept, markiert mit Tc 99m.
Radioaktivität: 

• radioaktiv markiert mit 18,5 MBq für Operationen am selben Tag.
• radioaktiv markiert 74 MBq für Operationen am nächsten Tag.

Körpergewicht: Die Dosis von 50 µg wird unabhängig vom Körpergewicht verabreicht.
Maximale Gesamtradioaktivität: Nicht mehr als 74 MBq pro Dosis.
Maximale Gesamtmenge an Tilmanocept: Nicht mehr als 50 µg.

Zeitplanung und Verwaltung

Beginn der Bildgebung: frühstens 15 Minuten nach Injektion.

Beginn der intraoperativen Lymphkartierung: Kann bereits 15 Minuten nach der Injektion beginnen.

Verwaltungszeitraum vor der Operation:

• Am Tag der Injektion (für Operationen am selben Tag): Verabreichung sollte innerhalb von 15 Stunden vor der geplanten Operationszeit erfolgen.
• Am Tag vor der Operation (für Operationen am nächsten Tag): Verabreichung sollte innerhalb von 30 Stunden vor der geplanten Operationszeit erfolgen.

Spezielle Populationen

• Leber- oder Nierenbeeinträchtigung: Es ist besondere Vorsicht bei der Verabreichung der Aktivität geboten, da eine erhöhte Strahlenexposition möglich ist. Die Strahlendosis für den Patienten sollte auch bei fehlender Elimination einer 74 MBq Dosis 2,28 mSv nicht überschreiten.
• Ältere Patienten: Keine Dosisanpassung aufgrund des Alters empfohlen. In klinischen Studien wurden keine Sicherheitsprobleme bei älteren Patienten festgestellt.
• Pädiatrische Population: Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tilmanocept bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren sind noch nicht festgestellt. Es liegen keine Daten vor.

Hinweise

• Umfangreiche Studien zur Dosisanpassung in normalen und speziellen Populationen wurden nicht durchgeführt.
• Die Pharmakokinetik von Tc 99m Tilmanocept bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen ist nicht charakterisiert.

Überdosierung

Bei der Anwendung von Tilmanocept ist eine Überdosierung unwahrscheinlich, da die maximale Dosis auf 50 µg mit einer Radioaktivität von bis zu 74 MBq begrenzt ist. Studien zeigten keine negativen Effekte bei bis zu 3,7-fach höheren Dosen beim Menschen und 390-fach bei Tieren. Bei einer Überdosis sollte die Strahlenbelastung durch häufiges Wasserlassen oder forcierte Diurese reduziert werden.

Nebenwirkungen

Zu den gelegentlichen Nebenwirkungen, die während einer Therapie mit Tilmanocept auftreten können, zählen:

• Hyperkalzämie
• Aphasie
• Schwindel
• Kopfschmerzen
• Parästhesie
• Verschwommenes Sehen
• Sinustachykardie
• Hitzegefühl
• Übelkeit
• Hautreizung
• Schmerzen in Extremitäten, Muskel- und Skelettsystem
• Nackenschmerzen
• Kieferschmerzen
• Harndrang
• Pollakisurie
• Brustschmerzen
• Reizung und Schmerzen an der Injektionsstelle
• Serom
• Wunddehiszenz

Wechselwirkungen

folgende Wechselwirkungen sind bei der Anwendung von Tilmanocept zu beachten:

• Die Zugabe großer Mengen von Tracer-Substanzen oder anderen Injektionslösungen zeitlich oder anatomisch in der Nähe der Verabreichung von Tilmanocept könnte die Verteilung im Körper beeinflussen. Zusätzliche Tracer sollten nicht innerhalb von 30 Minuten nach der Verabreichung von Tilmanocept injiziert werden.
• Es wurden keine Studien zu Wechselwirkungen durchgeführt.

Kontraindikationen

Die Anwendung von Tilmanocept ist generell kontraindiziert bei: 

• Überempfindlichkeit gegenüber Tilmanocept oder Tc 99m Tilmanocept

Schwangerschaft

Es liegen keine Daten zur Verwendung von Tilmanocept bei schwangeren Frauen vor und es wurden keine reproduktionstoxikologischen Studien an Tieren durchgeführt. Daher ist nicht bekannt, ob Tilmanocept dem Fötus schaden kann, wenn es einer schwangeren Frau verabreicht wird. Radiologische Verfahren, die bei schwangeren Frauen durchgeführt werden, beinhalten ebenfalls eine Strahlenbelastung für den Fötus. Daher sollten solche Untersuchungen während der Schwangerschaft nur durchgeführt werden, wenn der erwartete Nutzen das Risiko für Mutter und Fötus deutlich übersteigt.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Tc 99m Tilmanocept in die Muttermilch ausgeschieden wird. Bevor radiopharmazeutische Mittel einer stillenden Mutter verabreicht werden, sollte überlegt werden, die Verabreichung des Radionuklids zu verschieben, bis die Mutter das Stillen beendet hat. Wenn die Verabreichung als notwendig erachtet wird, sollte das Stillen für 24 Stunden nach der Injektion unterbrochen werden, und während dieser Zeit abgepumpte Milch sollte verworfen werden.

Verkehrstüchtigkeit

Tilmanocept hat keinen oder vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen. 

Anwendungshinweise

Bei der Anwendung von Tilmanocept sind folgende Warnhinweise zu beachten:

• Allergische Reaktionen: Es besteht das Risiko schwerer, lebensbedrohlicher allergischer oder anaphylaktischer Reaktionen. Bei Auftreten solcher Reaktionen muss die Verabreichung sofort gestoppt und, falls nötig, eine intravenöse Behandlung eingeleitet werden. Notfallausrüstung und -medikamente müssen sofort verfügbar sein.
• Nutzen-Risiko-Abwägung: Die Strahlenexposition jedes Patienten muss durch den voraussichtlichen diagnostischen Nutzen gerechtfertigt sein. Die verabreichte Aktivität sollte stets so gering wie vernünftigerweise erreichbar gehalten werden, um die benötigten diagnostischen Informationen zu erhalten.
• Nieren- und Leberbeeinträchtigung: Bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen ist besondere Vorsicht geboten, da eine erhöhte Strahlenexposition möglich ist. Selbst wenn keine der verabreichten Dosis von 74 MBq ausgeschieden wird, sollte die Strahlendosis 2,28 mSv nicht überschreiten.
• Patientenvorbereitung: Patienten sollten vor der Untersuchung gut hydriert sein und in den ersten Stunden nach der Untersuchung häufig urinieren, um die Strahlenexposition zu verringern.
• Spezifische Warnungen: Tilmanocept enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, was es im Wesentlichen als „natriumfrei“ klassifiziert.

Alternativen

Alternativen zu Tilmanocept umfassen andere radiomarkierte Substanzen, die zur Lokalisierung von Wächterlymphknoten verwendet werden, wie beispielsweise radioaktiv markiertes Tc 99m Sulfur-Kolloid.