Tiratricol

Anwendung

Tiratricol ist indiziert zur Behandlung der peripheren Thyreotoxikose bei Patienten mit Mangel an Monocarboxylat-Transporter 8 (MCT8) (Allan-Herndon-Dudley-Syndrom) ab der Geburt.

Anwendungsart

Tiratricol wird entweder oral oder über eine Ernährungssonde verabreicht. Die Tabletten sind vor der Anwendung in Wasser aufzulösen. Dazu werden maximal vier Tabletten über eine Minute in 30 ml Trinkwasser eingerührt, bis eine milchig-weiße Suspension entsteht, die anschließend mit einer Spritze entnommen und langsam in die Wangentasche appliziert wird. Danach werden weitere 10 ml Wasser ins Glas gegeben, um verbleibendes Arzneimittel zu lösen und ebenfalls verabreicht. Bei Verwendung einer Ernährungssonde erfolgt die gleiche Zubereitung und Verabreichung, wobei die Sonde vor der Anwendung überprüft und gespült werden muss.

Wirkmechanismus

Tiratricol, auch bekannt als 3,3',5-Triiodthyroessigsäure, ist ein natürlich vorkommender Metabolit des Schilddrüsenhormons T3. Tiratricol ist biologisch aktiv und bindet mit hoher Affinität an die Schilddrüsenhormonrezeptoren TRα und TRß, und entfaltet T3-ähnliche Wirkungen mit teils gewebespezifisch abweichendem Profil. Im Gegensatz zu T3 und T4 kann Tiratricol auch ohne funktionierenden MCT8-Transporter MCT8-abhängige Zellen erreichen und dort die Schilddrüsenhormonwirkung wiederherstellen.

MCT8-Mangel ist eine seltene, X-chromosomal vererbte Erkrankung, die fast ausschließlich Jungen und Männer betrifft. Ursache ist eine Mutation im SLC16A2-Gen, das den Transport von Schilddrüsenhormonen in Zellen beeinträchtigt. Dies führt zu einer schweren neurologischen Entwicklungsstörung und erhöhten Schilddrüsenhormonspiegeln im Blut.

Pharmakokinetik

Resorption

• Nach oraler Gabe wird Tiratricol rasch resorbiert.
• Die mediane Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration (T_max) beträgt etwa 0,5 Stunden.

Verteilung

• Tiratricol weist eine sehr hohe Plasmaproteinbindung auf, die im menschlichen Plasma über 99 % liegt.
• Die Bioverfügbarkeit beträgt im Durchschnitt 67±6 %.

Metabolismus

• Tiratricol ist ein natürlich vorkommender Metabolit des Schilddrüsenhormons T3 mit einem ähnlichen Stoffwechselweg.
• Der Abbau erfolgt überwiegend in der Leber durch schrittweise Deiodierung, Sulfatierung und Glucuronidierung.
• Diese Stoffwechselprozesse ähneln denen von T3 und führen zur Bildung von inaktiven Metaboliten.

Elimination

• Nach dem Erreichen der maximalen Plasmakonzentration erfolgt ein biphasischer Abfall der Serumkonzentrationen, der 3 bis 48 Stunden nach Einnahme quantifizierbar bleibt.
• Die terminale Eliminationshalbwertszeit (t_½) liegt zwischen 13,3 und 14,0 Stunden, abhängig von der verabreichten Dosis (350 µg oder 1.050 µg).
• Die Ausscheidung erfolgt sowohl über die Galle als auch über den Urin, wobei konjugierte Metaboliten eliminiert werden.

Dosierung

Die Behandlung mit Tiratricol sollte von Ärzten mit Erfahrung in der Behandlung seltener genetischer Erkrankungen wie MCT8-Mangel initiiert und überwacht werden. Die Dosierung wird individuell titriert, basierend auf den Schilddrüsenhormonwerten und dem klinischen Ansprechen.

Erwachsene, Jugendliche, Kinder und Kleinkinder ab 10 kg Körpergewicht

• Anfangsdosis: 350 Mikrogramm pro Tag.
• Titration: Die Tagesdosis wird alle zwei Wochen um 350 Mikrogramm erhöht, bis der T3-Wert im Serum unter dem Mittelwert des Normalbereichs für das Alter liegt.
• Dosisanpassung: Bei Annäherung an den Zielwert kann die Erhöhung in kleineren Schritten (z. B. halbierte Tabletten) erfolgen.
• Verteilung: Die Gesamttagesdosis wird auf 1 bis 3 Dosen über den Tag verteilt (z. B. morgens, mittags, abends).
• Empfohlene Maximaldosis pro Tag: 80 Mikrogramm/kg bei Patienten mit einem Körpergewicht zwischen 10 und 40 kg, 60 Mikrogramm/kg bei Patienten mit einem Körpergewicht zwischen 40 und 60 kg und 50 Mikrogramm/kg bei Patienten mit einem Körpergewicht über 60 kg

Neugeborene, Säuglinge und Kinder unter 10 kg Körpergewicht

• Anfangsdosis: 175 Mikrogramm pro Tag (eine halbe Tablette).
• Titration: Die Tagesdosis wird alle zwei Wochen um 175 Mikrogramm erhöht, bis der T3-Wert unter dem Mittelwert des Normalbereichs liegt.
• Verteilung: Ebenfalls auf 1 bis 3 Dosen pro Tag verteilt.
• Empfohlene Maximaldosis pro Tag: 100 Mikrogramm/kg

Erhaltungsdosis

• Die Erhaltungsdosis wird individuell festgelegt und auf Basis der T3-Werte sowie des klinischen Ansprechens regelmäßig angepasst.

Versäumte Dosis

• Liegt die nächste Dosis mehr als 4 Stunden entfernt, sollte die versäumte Gabe nachgeholt werden.
• Wenn die nächste Dosis innerhalb von 4 Stunden ansteht, die vergessene Dosis auslassen und die nächste regulär einnehmen.

Besondere Hinweise

• T3-Messungen sollten mittels einer Flüssigchromatografie mit Tandem-Massenspektrometrie (LC/MS/MS) erfolgen, da Tiratricol bei Immunoassays mit T3 kreuzreagieren kann.
• Hypermetabolische Symptome wie Schwitzen, Reizbarkeit oder Tachykardie erfordern eine Dosisreduktion. Nach Abklingen kann die Titration fortgesetzt werden.
• Leber- und Nierenfunktionsstörungen: Es liegen keine spezifischen Studien vor. Eine vorsichtige Titration und engmaschige Überwachung der T3-Werte werden empfohlen.

Nebenwirkungen

Zu den häufigen Nebenwirkungen, die während einer Therapie mit Tiratricol auftreten können, zählen:

• Reizbarkeit
• Angstzustände
• Albträume
• Durchfall
• Hyperhidrose

Die vollständigen Angaben können der jeweiligen Fachinformation entnommen werden.

Wechselwirkungen

Folgende Wechselwirkungen sind bei der Anwendung von Tiratricol zu beachten:

• Arzneimittel mit potenziellem Einfluss auf die Resorption: Antazida, Calcium, Eisen, Aktivkohle, Sucralfat, kationische Harze (z. B. Cholestyramin) und andere gastrointestinale Wirkstoffe können die Aufnahme von Tiratricol vermindern. Sie sollten zeitlich versetzt (mindestens 2 Stunden Abstand, Cholestyramin: 1 Stunde vorher oder 4 Stunden nachher) verabreicht werden.
• Protonenpumpenhemmer (PPIs): Wirkstoffe wie Omeprazol oder Pantoprazol können durch pH-Erhöhung im Magen die Resorption von Tiratricol reduzieren. Eine Dosisanpassung kann notwendig werden.
• Sevelamer: Kann die Wirksamkeit von Tiratricol durch Bindung im Darm vermindern. Eine zeitlich versetzte Einnahme wird empfohlen.
• Enzyminduktoren: Barbiturate, Phenytoin, Rifampicin, Carbamazepin oder Johanniskraut können die hepatische Metabolisierung von Tiratricol beschleunigen. Regelmäßige T3-Kontrollen und Dosisanpassungen sind ratsam.
• Malariamittel (z. B. Chloroquin, Proguanil): Können zur Hypothyreose führen, eine engmaschige Überwachung ist erforderlich.
• Substanzen mit Einfluss auf Plasmaproteinbindung: Glucocorticoide und anabole Steroide können die Konzentration vom thyroxinbindenden Globulin (TBG) im Serum verringern und so die Hormonspiegel beeinflussen. 
• Salicylate, Antikoagulantien, entzündungshemmende und antikonvulsive Arzneimittel können T3 und Tiratricol vom thyroxinbindenden Globulin (TBG) verdrängen und so zu niedrigeren Gesamtkonzentrationen führen.
• Nicht-empfängnisverhütende Östrogene: Erhöhen möglicherweise den Bedarf an Tiratricol. Die Dosis sollte entsprechend angepasst werden.
• Orlistat: Kann die Resorption von Tiratricol beeinträchtigen und zur Hypothyreose führen.

Einfluss von Tiratricol auf andere Arzneimittel

• CYP3A4-Substrate mit enger therapeutischer Breite: Tiratricol kann CYP3A4 induzieren. Vorsicht ist bei Arzneimitteln wie Ciclosporin, Tacrolimus, Simvastatin oder Pimozid geboten, da deren Spiegel beeinflusst werden können.
• P-Glykoprotein- oder BCRP-Substrate: Auch hier besteht potenziell ein erhöhtes Risiko für unerwünschte Effekte. Eine Überwachung wird empfohlen.

Pharmakodynamische Interaktionen

Nicht empfohlen:

• Andere Schilddrüsenmedikamente (z. B. Levothyroxin) können in Kombination mit Tiratricol zu Hyper- oder Hypothyreose führen.
• Psychostimulanzien wie Koffein, Noradrenalin-Dopamin-Wiederaufnahmehemmer oder Amphetamine können in Kombination mit Tiratricol eine Tachykardie oder Hypertonie begünstigen.

Mit Vorsicht anwenden:

• Antidiabetika: Tiratricol kann den Blutzucker senken. Eine Anpassung der Antidiabetika-Dosis und regelmäßige Glukosekontrollen sind erforderlich.
• Orale Antikoagulanzien: Die Wirkung kann verstärkt sein, mit erhöhtem Blutungsrisiko. Eine engmaschige INR-Kontrolle und Dosisanpassung ist angezeigt.

Kontraindikationen

Die Anwendung von Tiratricol ist generell kontraindiziert bei:

• Überempfindlichkeit
• Schilddrüsenüberfunktion (Hyperthyreose) aus anderen Gründen als MCT8-Mangel (z. B. Morbus Basedow).
• Schwangerschaft

Schwangerschaft

Tiratricol ist während der Schwangerschaft kontraindiziert.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Tiratricol in die Muttermilch übergeht. Das Stillen oder die Behandlung mit Tiratricol sollte je nach Nutzen-Risiko-Abwägung entschieden werden.

Verkehrstüchtigkeit

Tiratricol hat keinen oder nur einen sehr geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.

Anwendungshinweise

Bei der Anwendung von Tiratricol sind folgende Warnhinweise zu beachten:

• Hypermetabolische Symptome: Symptome wie Schwitzen, Nervosität, Fieber oder Tachykardiekönnen zu Beginn oder bei Dosiserhöhung auftreten und meist nach wenigen Tagen abklingen. Bei Fortbestehen >2 Wochen sollte die Dosis reduziert werden.
• Herzerkrankungen: Bei Herzerkrankungen ist Tiratricol mit Vorsicht einzusetzen, da das Risiko für Nebenwirkungen durch erhöhten Stoffwechsel steigt.
• Einfluss auf Labortests: Tiratricol kann T3-Messungen verfälschen. Daher sollte T3 bevorzugt per LC/MS/MS bestimmt werden.
• Diabetes: Bei Diabetikern ist Tiratricol vorsichtig anzuwenden, da es den Blutzuckerspiegel beeinflussen kann.
• Leber- und Nierenfunktionsstörung: zur Anwendung bei Leber- oder Nierenfunktionsstörung liegen keine ausreichenden Daten vor, daher ist Vorsicht geboten.
• Kein Einsatz zur Gewichtsreduktion: Tiratricol darf nicht zur Gewichtsabnahme verwendet werden, da insbesondere die Kombination mit Orlistat zu ernsthaften Nebenwirkungen führen kann.

Alternativen

Derzeit gibt es keine zugelassenen Alternativen zu Tiratricol für die spezifische Behandlung der peripheren Thyreotoxikose bei MCT8-Mangel. Andere Schilddrüsenhormonpräparate wie Levothyroxin oder Liothyronin sind nicht geeignet, da sie auf den MCT8-Transporter angewiesen sind und somit die zentrale Schilddrüsenhormonversorgung bei MCT8-Mangel nicht verbessern können.