Tofersen

Anwendung

Tofersen (Qalsody) wird angewendet zur Behandlung von Erwachsenen mit amyotropher Lateralsklerose (ALS), die mit einer Mutation im Superoxid-Dismutase 1 (SOD1)-Gen assoziiert ist.

ALS ist eine schwerwiegende neurodegenerative Erkrankung, die durch den fortschreitenden Verlust von Motoneuronen im Gehirn und Rückenmark gekennzeichnet ist. Diese Motoneuronen sind für die Steuerung der freiwilligen Muskelbewegungen verantwortlich. Ihr Verlust führt zu einer progressiven Muskelschwäche und -atrophie. ALS tritt typischerweise im mittleren bis späten Erwachsenenalter auf und verläuft schnell, wobei die meisten Patienten innerhalb von drei bis fünf Jahren nach Diagnosestellung versterben. Die Ursachen der Krankheit sind komplex und umfassen sowohl genetische als auch umweltbedingte Faktoren. Eine der bekanntesten genetischen Ursachen sind Mutationen im Superoxiddismutase-1 (SOD1)-Gen, die eine zentrale Rolle in der Pathogenese von ALS spielen.

Anwendungsart

Tofersen wird als Injektionslösung intrathekal mittels Lumbalpunktion in den Liquorraum des Rückenmarks injiziert.

Wirkmechanismus

Tofersen ist ein Antisense-Oligonukleotid, das speziell darauf abzielt, die mRNA des mutierten Superoxiddismutase-1 (SOD1)-Gens zu binden. Durch diese Bindung verhindert Tofersen die Translation der mRNA in das mutierte und toxische SOD1-Protein. Das SOD1-Protein, in seiner mutierten Form, ist neurotoxisch und trägt zur Degeneration der Motoneuronen bei, was schließlich zur Entwicklung und Progression der amyotrophen Lateralsklerose führt. 

Pharmakokinetik

Resorption

• Die maximale Konzentration im Liquor tritt bei der dritten Dosis auf.
• Minimale Akkumulation bei monatlicher Anwendung.
• Maximale Plasmakonzentration wird 2-6 Stunden nach der intrathekalen Gabe erreicht.

Verteilung

• Tofersen verteilt sich umfangreich im ZNS und erreicht therapeutische Konzentrationen im Rückenmark.
• Median-Plasma-AUC und maximale Plasmakonzentration wurden ermittelt.
• Tofersen geht schnell aus dem Liquor in den systemischen Kreislauf über.

Plasmaproteinbindung

• Tofersen bindet zu ≥ 98% an menschliche Plasmaproteine.
• Dies schränkt die glomeruläre Filtration ein und reduziert die Ausscheidung im Urin.
• Arzneimittelwechselwirkungen durch Plasmaproteinbindung sind unwahrscheinlich.

Biotransformation

• Tofersen wird durch Exonuklease-vermittelte Hydrolyse verstoffwechselt.
• Tofersen ist kein Substrat, Inhibitor oder Induktor von CYP450-Enzymen.

Elimination

• Tofersen wird hauptsächlich über den Urin ausgeschieden.
• Halbwertszeit im ZNS-Gewebe von Cynomolgus-Affen beträgt 31 bis 40 Tage.
• Median-Plasma-Clearance wurde bestimmt.

Linearität/Nicht-Linearität

• Im Liquor steigt die Pharmakokinetik von intrathekal angewendetem Tofersen über den Dosisbereich von 20 mg bis 100 mg weniger als dosisproportional an.
• Im Plasma steigt die Pharmakokinetik von intrathekal angewendetem Tofersen über den Dosisbereich von 20 mg bis 100 mg mehr als dosisproportional an.

Immunogenität

• Das Vorhandensein von Antikörpern gegen Tofersen kann die Plasma-Clearance um 28% verringern.

Merkmale spezifischer Patientengruppen

Ältere Patienten:

• Von 166 Patienten waren 22 über 65 Jahre und 2 über 75 Jahre alt.
• Es wurden keine signifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetik beobachtet.
• Die Daten sind jedoch begrenzt.

Nierenfunktionsstörung

• Die Pharmakokinetik bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung wurde nicht untersucht.

Leberfunktionsstörung

• Die Pharmakokinetik bei Patienten mit Leberfunktionsstörung wurde nicht untersucht.

Dosierung

Die empfohlene Dosis beträgt 100 mg Tofersen pro Behandlung. Die Behandlung beginnt mit drei Aufsättigungsdosen, die im Abstand von jeweils 14 Tagen verabreicht werden. Anschließend erfolgt die Verabreichung einer Erhaltungsdosis alle 28 Tage. Falls eine Dosis versäumt wird, sollte diese so bald wie möglich nachgeholt werden. Die Fortsetzung der Therapie sollte regelmäßig überprüft werden, um sicherzustellen, dass sie weiterhin klinischen Nutzen bringt.

Nebenwirkungen

Die häufigsten Nebenwirkungen, die in klinischen Studien beobachtet wurden, sind Schmerzen (66%), Arthralgie (34%), Ermüdung (28,6%), erhöhte Leukozytenzahl im Liquor (26,5%), erhöhter Proteinspiegel im Liquor (26,5%), Myalgie (19%) und Fieber (18,4%). 

Schwerwiegende Nebenwirkungen umfassen Myelitis (2,7%), erhöhten intrakraniellen Druck und/oder Papillenödem (2,7%) sowie aseptische Meningitis (1,4%). Patienten sollten sorgfältig auf diese Nebenwirkungen überwacht werden.

Wechselwirkungen

Es wurden keine speziellen Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln durchgeführt. Tofersen ist kein Induktor oder Inhibitor von CYP450-Enzymen, und daher werden keine Wechselwirkungen über diesen Stoffwechselweg erwartet. Die gleichzeitige Anwendung anderer intrathekaler Medikamente wurde nicht untersucht und sollte daher mit Vorsicht erfolgen.

Kontraindikationen

Tofersen darf nicht bei Patienten angewendet werden, die überempfindlich gegen Tofersen oder einen der sonstigen Bestandteile des Medikaments sind.

Schwangerschaft

Es gibt bisher keine Erfahrungen mit der Anwendung von Tofersen bei Schwangeren. Tierstudien, in denen Tofersen keine pharmakologische Aktivität zeigte, ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte schädliche Wirkungen bezüglich der Reproduktionstoxizität. Die Anwendung von Tofersen während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen.

Stillzeit

Es gibt keine Erfahrungen mit der Anwendung von Tofersen während der Stillzeit beim Menschen. Daten aus Tierstudien zeigen, dass Tofersen in die Milch übergeht. Ein Risiko für das Neugeborene oder Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss entschieden werden, ob das Stillen unterbrochen oder auf die Behandlung mit Tofersen verzichtet werden soll. Dabei sollten sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau berücksichtigt werden.

Verkehrstüchtigkeit

Tofersen hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen. Patienten, die während der Einnahme von Tofersen Sehstörungen bemerken, sollten darauf hingewiesen werden, dass sie keine Fahrzeuge führen oder Maschinen bedienen sollten.

Anwendungshinweise

Folgende Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen sind bei der Anwendung von Tofersen zu beachten:

• Lumbalpunktion: Es besteht ein Risiko für das Auftreten von unerwünschten Wirkungen bei der Lumbalpunktion (wie z. B. Kopfschmerzen, Rückenschmerzen, Post-Lumbalpunktion-Syndrom, Infektion).
• Myelitis und/oder Radikulitis: Schwerwiegende Fälle von Myelitis und Radikulitis wurden bei Patienten, die mit Tofersen behandelt wurden, berichtet. Falls Symptome auftreten, die auf diese unerwünschten Wirkungen hindeuten, muss eine diagnostische Abklärung erfolgen und eine Standardbehandlung eingeleitet werden.
• Erhöhter intrakranieller Druck und/oder Papillenödem: Schwerwiegende Fälle von erhöhtem intrakraniellen Druck und/oder Papillenödem wurden bei Patienten, die mit Tofersen behandelt wurden, berichtet. Falls Symptome auftreten, die auf diese unerwünschten Wirkungen hindeuten, muss eine diagnostische Abklärung erfolgen und eine Standardbehandlung eingeleitet werden.
• Thrombozytopenie und Blutgerinnungsstörungen: Nach der Gabe von anderen subkutan oder intravenös angewendeten Antisense-Oligonukleotiden wurden Thrombozytopenie und Blutgerinnungsstörungen, einschließlich akuter schwerer Thrombozytopenie, beobachtet. Wenn es klinisch angezeigt ist, wird empfohlen, vor der Anwendung von Tofersen die Thrombozyten und die Blutgerinnung anhand von Labortests zu bestimmen.
• Renale Toxizität: Nach Gabe anderer subkutan und intravenös angewendeter Antisense-Oligonukleotide wurde eine renale Toxizität beobachtet. Wenn es klinisch angezeigt ist, wird eine Urinuntersuchung auf Protein (vorzugsweise mit einer Probe des ersten Morgenurins) empfohlen. Bei einem anhaltend erhöhten Proteingehalt des Urins sollte eine weitere Abklärung erwogen werden.

Alternativen

Behandlungsalternativen zu Tofersen bei ALS können umfassen:

• Riluzol: Hemmt die Freisetzung von Glutamat und verlangsamt das Fortschreiten der ALS.
• Edaravon: Neutralisiert freie Radikale und reduziert oxidative Schäden an Nervenzellen.
• NurOwn: Experimentelle Stammzelltherapie, die neurotrophe Faktoren produziert und das Überleben von Nervenzellen unterstützt.
• Masitinib: Tyrosinkinase-Inhibitor, der entzündliche Prozesse moduliert und in Kombination mit Riluzol untersucht wird.
• Tirasemtiv: Verbessert die Muskelkontraktion und zielt darauf ab, die Muskelfunktion bei ALS-Patienten zu verbessern.
• Symptomatische Behandlungen: Medikamente gegen Muskelkrämpfe, Speichelfluss, Atemhilfen und physikalische Therapie zur Unterstützung der Atmung und Beweglichkeit.