Toripalimab

Anwendung

Indikationen

Toripalimab wird in Kombination mit Cisplatin und Gemcitabin zur Erstlinienbehandlung erwachsener Patienten mit rezidivierendem, für eine Operation oder Strahlentherapie nicht infrage kommendem, oder metastasiertem Nasopharynxkarzinom angewendet.

Zudem ist der Antikörper in Kombination mit Cisplatin und Paclitaxel indiziert für die Erstlinienbehandlung erwachsener Patienten mit inoperablem fortgeschrittenem, rezidivierendem oder metastasiertem Plattenepithelkarzinom des Ösophagus.

Anwendungsart

Toripalimab ist nur zur intravenösen Anwendung bestimmt und muss als Infusion verabreicht werden. Die erste Infusion soll über 60 Minuten über eine Infusionspumpe unter Verwendung eines Inline-Filters (0,2 µm oder 0,22 µm Porengröße) erfolgen. Wenn bei der ersten Infusion keine wesentlichen infusionsbedingten Reaktionen aufgetreten sind, können nachfolgende Infusionen über 30 Minuten durchgeführt werden.

Bei gleichzeitiger Gabe mit Chemotherapie am selben Tag sollte Toripalimab vor der Chemotherapie über einen separaten intravenösen Zugang infundiert werden.

Wirkmechanismus

Toripalimab ist ein humanisierter monoklonaler Immunglobulin-G4-Antikörper, der an den PD-1-Rezeptor auf T-Zellen bindet und dessen Wechselwirkung mit den Liganden PD-L1 und PD-L2 blockiert. Durch diese Blockade wird die über den PD-1-Signalweg vermittelte Hemmung der Immunantwort aufgehoben, wodurch die antitumorale Immunaktivität wiederhergestellt wird. Die Bindung der PD-1-Liganden PD-L1 und PD-L2 an den PD-1-Rezeptor führt normalerweise zur Hemmung der T-Zell-Proliferation, der Zytokinproduktion und der zytotoxischen Aktivität. Durch die Unterbrechung dieses inhibitorischen Signalwegs ermöglicht Toripalimab den T-Zellen, Tumorzellen effektiver zu erkennen und zu eliminieren.

Pharmakokinetik

Resorption

• Toripalimab wird intravenös verabreicht und ist dadurch vollständig bioverfügbar.
• Dosisproportionale Zunahme der Spitzenkonzentrationen im Bereich von 80 bis 480 mg alle 2 Wochen
• Mittlere Talkonzentration im Steady-State bei 240 mg alle 3 Wochen beträgt 26,3 μg/ml

Verteilung

• Geometrisches mittleres Verteilungsvolumen im Steady-State von etwa 3,8 Liter
• Hauptsächliche Verteilung im Plasma
• Keine relevanten Unterschiede basierend auf Körpergewicht zwischen 39 und 164 kg

Metabolisierung

• Katabolischer Abbau zu kleinen Peptiden, Aminosäuren und Kohlenhydraten
• Abbau durch rezeptorvermittelte Endozytose
• Keine hepatische Metabolisierung über Cytochrom-P450-Enzyme
• Kein Substrat aktiver Wirkstofftransporter

Elimination

• Die Pharmakokinetik folgt einem 2-Kompartiment-Modell mit zeitlich variierender Clearance
• Die mittlere Clearance beträgt 12,01 ml/h nach der ersten Dosis und 8,49 ml/h im Steady-State
• Die terminale Halbwertszeit beträgt im Steady-State bei 240 mg alle 3 Wochen geometrisch gemittelt 14 Tage (VK 32,5 %).

Dosierung

Die empfohlene Dosis von Toripalimab beträgt 240 mg alle 3 Wochen als intravenöse Infusion. Die Behandlung wird bis zum Krankheitsprogress, bis zum Auftreten inakzeptabler Toxizität oder über einen maximalen Zeitraum von 24 Monaten fortgeführt.

Nebenwirkungen

Sehr häufig treten unter der Behandlung mit Toripalimab u.a. folgende hämatologische Veränderungen auf:

• Anämie
• Leukopenie
• Neutropenie
• Thrombozytopenie

Aber auch Fatigue, Übelkeit, Erbrechen und Hautausschlag gehören zu den sehr häufigen unerwünschten Arzneimittelwirkungen.

Häufig werden endokrine Störungen wie Hypothyreose oder Hyperthyreose, gastrointestinale Beschwerden einschließlich Diarrhö und Kolitis sowie pulmonale Symptome wie Husten oder Dyspnoe beobachtet.

Gelegentlich bis selten können schwerwiegende immunvermittelte Nebenwirkungen auftreten, darunter Pneumonitis, Hepatitis, Nephritis, Myokarditis oder schwere dermatologische Reaktionen bis hin zu Stevens-Johnson-Syndrom oder toxischer epidermaler Nekrolyse.

Wechselwirkungen

Folgende Wechselwirkungen sind bei der Anwendung von Toripalimab zu beachten:

• Systemische Kortikosteroide oder Immunsuppressiva vor Beginn der Therapie können die Wirksamkeit von Toripalimab vermindern.
• Kortikosteroide können nach Therapiebeginn zur Behandlung immunvermittelter Nebenwirkungen eingesetzt werden.
• Es sind keine metabolischen Wechselwirkungen über Cytochrom-P450-Enzyme zu erwarten.

Kontraindikationen

Toripalimab darf nicht angewendet werden bei Überempfindlichkeit gegen Toripalimab oder einen der sonstigen Bestandteile.

Schwangerschaft

Toripalimab sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der potenzielle Nutzen überwiegt das potenzielle Risiko. Da Immunglobulin G4 die Plazentaschranke passiert und die Blockade des PD-1-Signalwegs mit einem erhöhten Risiko für immunbedingte fetale Schädigungen verbunden sein kann, müssen Frauen im gebärfähigen Alter eine zuverlässige Empfängnisverhütung anwenden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Toripalimab in die Muttermilch übergeht. Ein Risiko für den gestillten Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Während der Behandlung und für mindestens 4 Monate nach der letzten Dosis sollte nicht gestillt werden.

Verkehrstüchtigkeit

Toripalimab hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Bei einzelnen Patienten können Schwindel oder Fatigue auftreten, weshalb bei entsprechenden Symptomen Vorsicht geboten ist.

Anwendungshinweise

Folgende Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen sind bei der Anwendung von Toripalimab zu beachten:

• Immunvermittelte Reaktionen: Patienten sind engmaschig auf Symptome immunvermittelter Nebenwirkungen in allen Organsystemen zu überwachen.
• Endokrinopathien: Regelmäßige Kontrolle der Schilddrüsen- und Nebennierenfunktion ist erforderlich.
• Hepatotoxizität: Leberfunktionsparameter sind vor und während der Therapie regelmäßig zu überprüfen.
• Pulmonale Toxizität: Bei neuen oder sich verschlechternden respiratorischen Symptomen ist eine Pneumonitis auszuschließen.
• Infusionsbedingte Reaktionen: Während und nach der Infusion ist eine Überwachung auf akute Reaktionen erforderlich.
• Therapiepass: Alle Ärzte, die Toripalimab verschreiben, sollten ihre Patienten über den Therapiepass informieren und erklären, was zu tun ist, wenn bei ihnen Symptome immunvermittelter unerwünschter Wirkungen auftreten.

Alternativen

Als mögliche Alternativen zu Toripalimab kommen folgende Medikamente infrage:

• Nivolumab als PD-1-Inhibitor mit vergleichbarem Wirkmechanismus in ähnlichen Indikationen.
• Pembrolizumab als weiterer PD-1-gerichteter monoklonaler Antikörper.
• Atezolizumab als PD-L1-Inhibitor, abhängig von Tumorentität und Therapielinie.