Tremelimumab

Anwendung

Tremelimumab (Imjudo) ist in Kombination mit Durvalumab indiziert bei Erwachsenen zur Erstlinienbehandlung des fortgeschrittenen oder nicht resezierbaren hepatozellulären Karzinoms (hepatocellular carcinoma, HCC).

Anwendungsart

Tremelimumab ist zur intravenösen Anwendung vorgesehen. Tremelimumab und Durvalumab werden jeweils separat als intravenöse Infusionen gegeben.

Wirkmechanismus

Tremelimumab ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper vom Typ IgG2, der die Bindung von CTLA-4 mit CD80 und CD86 verhindert. Dadurch wird die Aktivierung und Vermehrung von T-Zellen erhöht, was zu einer größeren Vielfalt von T-Zellen und gesteigerter Aktivität gegen Tumorzellen führt.

CTLA-4 ist ein transmembranäres Protein, das auf der Oberfläche von T-Lymphozyten (T-Zellen) vorkommt. Es fungiert als negativer Regulator der T-Zell-Aktivierung, um eine übermäßige Immunreaktion zu verhindern und Autoimmunität zu kontrollieren. CTLA-4 tritt in direkten Wettbewerb mit CD28, einem kostimulatorischen Rezeptor auf T-Zellen, um die Bindung an CD80 und CD86 zu verhindern.

CD80 und CD86 sind transmembrane Proteine, die auf der Oberfläche von antigenpräsentierenden Zellen (APCs) wie dendritischen Zellen, Makrophagen und aktivierten B-Lymphozyten vorkommen. Sie sind Liganden für CTLA-4 und CD28. Die Bindung von CD80 und CD86 an CD28 auf T-Zellen liefert ein stimulierendes Signal, das zur Aktivierung und Proliferation der T-Zellen führt. Im Gegensatz dazu hemmt die Bindung von CTLA-4 an CD80 und CD86 die T-Zell-Aktivierung, um eine übermäßige Immunreaktion zu verhindern.

Pharmakokinetik

• Tremelimumab wurde in Dosierungen von 75 mg bis 750 mg oder 10 mg/kg intravenös einmal alle 4 oder 12 Wochen als Monotherapie oder als Einzeldosis von 300 mg untersucht.
• Die PK-Exposition erhöhte sich dosisproportional (lineare PK) bei Dosen von ≥ 75 mg.
• Der Steady-State wurde nach etwa 12 Wochen erreicht.
• Basierend auf einer pharmakokinetischen Populationsanalyse von Patienten, die Tremelimumab als Monotherapie oder in Kombination mit anderen Arzneimitteln im Dosisbereich von ≥ 75 mg (oder 1 mg/kg) alle 3 oder 4 Wochen erhielten, betrug die geschätzte Tremelimumab-Clearance (CL) 0,309 l/Tag und das Verteilungsvolumen (volume of distribution, Vd) 6,33 l.
• Die terminale Halbwertzeit von Tremelimumab betrug etwa 14,2 Tage.

Dosierung

Die empfohlene Dosierung von Tremelimumab beträgt 300 mg als Einzeldosis zusammen mit Durvalumab 1500 mg in Zyklus 1/Tag 1, gefolgt von einer Durvalumab-Monotherapie alle 4 Wochen. Die Behandlung wird so lange fortgesetzt, bis eine Krankheitsprogression auftritt oder eine inakzeptable Toxizität auftritt.

HCC-Patienten mit einem Körpergewicht von 40 kg oder weniger müssen eine gewichtsbasierte Dosierung erhalten, entsprechend 4 mg/kg Tremelimumab, bis sich das Körpergewicht auf mehr als 40 kg erhöht hat.

Für Durvalumab gilt, dass Patienten mit einem Körpergewicht von 30 kg oder weniger ebenfalls eine gewichtsbasierte Dosierung erhalten müssen, entsprechend 20 mg/kg Durvalumab, bis sich das Körpergewicht auf mehr als 30 kg erhöht hat.

Nebenwirkungen

Die häufigsten Nebenwirkungen von Tremelimumab sind:

• Hautausschlag
• Pruritus
• Diarrhö
• Abdominalschmerzen
• erhöhte Aspartataminotransferase, erhöhte Alaninaminotransferase
• Pyrexie
• Hypothyreose
• Husten, produktiver Husten 
• peripheres Ödem
• erhöhte Lipase

Wechselwirkungen

• Die Anwendung von systemischen Kortikosteroiden, ausgenommen systemische Kortikosteroide in physiologischer Dosis (≤ 10 mg/Tag Prednison oder ein entsprechendes Äquivalent), oder von Immunsuppressiva wird vor Beginn der Tremelimumab-Therapie aufgrund der möglichen Beeinflussung der pharmakodynamischen Aktivität und der Wirksamkeit von Tremelimumab nicht empfohlen.
• Systemische Kortikosteroide oder andere Immunsuppressiva können jedoch nach Beginn der Behandlung mit Tremelimumab zur Behandlung von immunvermittelten Nebenwirkungen
  angewendet werden.
• Da die primären Eliminationswege von Tremelimumab der Proteinkatabolismus über das retikuloendotheliale System oder die zielstrukturvermittelte Disposition sind, werden keine metabolischen Arzneimittelwechselwirkungen erwartet.

Kontraindikationen

Tremelimumab darf nicht bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff angewendet werden.

Schwangerschaft

Es gibt keine Daten zur Anwendung von Tremelimumab bei schwangeren Frauen. Da Tremelimumab das Potential hat, Auswirkungen auf die Aufrechterhaltung der Schwangerschaft zu haben und den Fötus zu schädigen, sollte es während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die während der Behandlung und mindestens 3 Monate nach der letzten Dosis keine zuverlässige Verhütungsmethode verwenden, vermieden werden.

Stillzeit

Es gibt keine Informationen darüber, ob Tremelimumab in die Muttermilch übergeht und welche Auswirkungen dies auf den gestillten Säugling haben könnte. Da humanes IgG2 in die Muttermilch ausgeschieden wird, wird stillenden Frauen empfohlen, während der Behandlung und mindestens 3 Monate nach der letzten Dosis nicht zu stillen, um mögliche Nebenwirkungen bei gestillten Säuglingen zu vermeiden.

Verkehrstüchtigkeit

Tremelimumab hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Anwendungshinweise

• Die Bezeichnung des Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels müssen eindeutig dokumentiert werden, um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern.
• Es können immunvermittelte Nebenwirkungen wie Pneumonitis, Hepatitis, Kolitis/Diarrhö, Hautausschlag, Myokarditis, Nephritis, Hypophysitis/Hypophyseninsuffizienz, Diabetes mellitus Typ 1 auftreten. Patienten sollten auf entsprechende Anzeichen und Symptome überwacht und behandelt werden.
• Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome infusionsbezogener Reaktionen überwacht werden.
• Bestimmte Patientengruppen (wie Patienten mit Lebererkrankungen, Hirnmetastasen, Autoimmun- oder entzündlichen Erkrankungen) wurden von den klinischen Studien ausgeschlossen, daher sollte Tremelimumab bei diesen Patienten nur mit Vorsicht und nach sorgfältiger individueller Abwägung des potenziellen Nutzen-Risiko-Verhältnisses angewendet werden.

Alternativen

Es gibt verschiedene Medikamente und Therapien, die zur Behandlung von fortgeschrittenen oder nicht resezierbaren hepatozellulären Karzinomen (HCC) eingesetzt werden können. Einige der gängigsten Medikamente sind:

• Sorafenib: ein Inhibitor mehrerer Kinasen, die sowohl an der Tumorzellproliferation (Tumorwachstum) als auch an der Angiogenese (Blutversorgung des Tumors) beteiligt sind. Dazu gehören Raf, VEGFR und PDGFR.
• Lenvatinib: Multikinase-Inhibitor, der die Aktivität von Strukturen hemmt, die mit proangiogenen und onkogenen Signalwegen in Zusammenhang stehen.
• Regorafenib: ein multipler Proteinkinase-Inhibitor, einschließlich von Kinasen, die an der Tumorangiogenese, Onkogenese, Metastasierung und Tumorimmunität beteiligt sind.
• Cabozantinib: ein Multikinase-Inhibitor. Der Wirkstoff inhibiert die Tyrosinkinase c-Met und den VEGF-Rezeptor-2.