Valoctocogen roxaparvovec

Anwendung

Valoctocogen Roxaparvovec (Roctavian®) wird angewendet zur Behandlung von schwerer Hämophilie A (kongenitalem Faktor-VIII-Mangel) bei erwachsenen Patienten ohne Faktor-VIII-Inhibitoren in der Vorgeschichte und ohne nachweisbare Antikörper gegen Adeno-assoziiertes Virus Serotyp 5 (AAV5).

Anwendungsart

Valoctocogen Roxaparvovec muss als intravenöse Infusion verabreicht werden. Eine intravenöse Push-Injektion oder Bolusinfusion darf nicht erfolgen. Bei der Applikation muss eine Ausrüstung für eine sofortige Behandlung infusionsbedingter Reaktionen zur Verfügung stehen.

Die Applikation kann mit einer Infusionsgeschwindigkeit von 1 ml/min begonnen und alle 30 Minuten um 1 ml/min auf maximal 4 ml/min erhöht werden.

Treten infusionsbedingte Reaktionen auf, kann die Infusion verlangsamt oder unterbrochen werden.

Wirkmechanismus

Valoctocogen Roxaparvovec ist ein adeno-assoziiertes Virus (AAV)-basiertes Gentherapieprodukt, das zur Behandlung von Hämophilie A entwickelt wurde. Hämophilie A ist eine genetische Erkrankung, die durch einen Mangel oder Defekt des Blutgerinnungsfaktors VIII verursacht wird. Valoctocogen Roxaparvovec wirkt hierbei auf folgende Weise:

• Genübertragung: Valoctocogen Roxaparvovec verwendet ein AAV5-Vektor, um eine funktionelle Kopie des Faktor VIII-Gens in die Leberzellen des Patienten zu übertragen. Dieser Vektor wurde so modifiziert, dass er das genetische Material in die Zellen transportieren kann, ohne eine Krankheit zu verursachen.
• Genexpression: Nachdem das Faktor VIII-Gen in die Leberzellen eingebracht wurde, beginnen diese Zellen, den Blutgerinnungsfaktor VIII zu produzieren und ins Blut freizusetzen.
• Therapeutischer Effekt: Durch die Produktion von Faktor VIII in den Leberzellen wird der zugrunde liegende genetische Defekt von Hämophilie A-Patienten korrigiert oder gemindert. Dies führt zu einer verbesserten Blutgerinnung und reduziert das Blutungsrisiko bei den Patienten.

Dosierung

Die empfohlene Dosis von Valoctocogen Roxaparvovec (Roctavian) beträgt 6 × 10¹³ Vektorgenome pro Kilogramm (vg/kg) Körpergewicht, verabreicht in einer einzigen intravenösen Infusion.

Nebenwirkungen

Die häufigsten unerwünschten Ereignisse im Zusammenhang mit Roctavian traten früh auf und umfassten vorübergehende Reaktionen im Zusammenhang mit der Infusion und einen leichten bis mäßigen Anstieg der Leberenzyme ohne langanhaltende klinische Folgen.

Weitere Nebenwirkungen umfassten eine Erhöhung der Aspartataminotransferase (AST) (95 Teilnehmer, 67%), Übelkeit (52 Teilnehmer, 37%), Kopfschmerzen (50 Teilnehmer, 35%) und Müdigkeit (42 Teilnehmer, 30%). Keiner der Probanden entwickelte Inhibitoren gegen Faktor VIII, thromboembolische Ereignisse oder bösartige Erkrankungen im Zusammenhang mit Roctavian.

Wechselwirkungen

Folgende Interaktionen sind bei der Therapie mit Roctavian zu beachten:

• Die Begleitmedikation von Patienten sollte nach der Verabreichung von Valoctocogen Roxaparvovec überwacht werden, insbesondere im ersten Jahr, und die Notwendigkeit einer Änderung der Begleitmedikation aufgrund der Leberwerte und des hepatischen Risikos des einzelnen Patienten beurteilt werden.
• Wenn ein neues Arzneimittel hinzukommt, wird eine engmaschige Überwachung der ALT-Werte und der Faktor-VIII-Aktivität (z. B. wöchentlich bis zweiwöchentlich während des ersten Monats) empfohlen, damit potenzielle Auswirkungen auf beide Werte erkannt werden können.
• Isotretinoin wird für Patienten, die von Roctavian profitieren, nicht empfohlen, da es die Faktor-VIII-Expression beeinträchtigen kann.
• Bei einem HIV-positiven Patienten, der mit einem antiretroviralen Therapieschema bestehend aus Efavirenz, Lamivudin und Tenofovir behandelt wurde, traten in Woche 4 asymptomatische Erhöhungen von ALT, AST und GGT des CTCAE-Grades 3 (>5,0 × ONG) (CTCAE: Common Terminology Criteria for Adverse Events, dt: Allgemeine Terminologiekriterien unerwünschter Ereignisse) sowie eine Erhöhung des Bilirubins im Serum des Grades 1 (>ONG und bis zu 1,5 × ONG) auf, was auf eine Wechselwirkung mit Efavirenz hinweist. Die Reaktion sprach nicht auf eine Kortikosteroidbehandlung an, aber auf das Absetzen von Efavirenz und klang ab, nachdem auf ein antiretrovirales Therapieschema ohne Efavirenz umgestellt worden war. Bei der Behandlung des Patienten wurde später zurückgekehrt zur prophylaktischen Anwendung von Faktor VIII-Konzentraten/Hämostatika.
• Hepatotoxische Arzneimittel: Vor der Verabreichung von Roctavian ist zu berücksichtigen, dass diese Substanzen die Wirksamkeit von Valoctocogen Roxaparvovec mindern und das Risiko schwererwiegender hepatischer Reaktionen erhöhen können, insbesondere im ersten Jahr nach Verabreichung von Valoctocogen Roxaparvovec.
• Wirkstoffe, die die Plasmakonzentration von Kortikosteroiden erhöhen oder verringern könnten (z. B. Wirkstoffe, die Cytochrom P450 3A4 induzieren oder inhibieren), können die Wirksamkeit des Kortikosteroid-Behandlungsschemas verringern oder seine Nebenwirkungen erhöhen.
• Impfungen: Vor der Infusion von Valoctocogen Roxaparvovec ist auf einen aktuellen Impfschutz des Patienten zu achten. Der Impfplan des Patienten muss möglicherweise angepasst werden, wenn begleitend eine Immunmodulation durchgeführt wird. An Patienten unter Immunmodulation sollten keine Lebendimpfstoffe verabreicht werden.

Kontraindikationen

Valoctocogen Roxaparvovec darf nicht angewendet werden bei:

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile des Therapeutikums
• Aktiven Infektionen, entweder akut oder unkontrolliert chronisch
• Patienten mit bekannter signifikanter Leberfibrose oder -zirrhose

Anwendungshinweise

Folgende Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen sind bei der Anwendung von Valoctocogen Roxaparvovec zu beachten:

• Rückverfolgbarkeit: Das Arzneimittel und die Chargenbezeichnung müssen klar dokumentiert werden.
• Antikörper gegen AAV5-Vektor: Patienten mit Antikörpern gegen den AAV5-Vektor sollten das Medikament nicht verwenden. Vor der Anwendung muss die Abwesenheit von Antikörpern gegen AAV5 getestet werden.
• Hepatische Reaktionen: Vorsicht bei Patienten mit Lebererkrankungen oder bei Einnahme hepatotoxischer Medikamente. Das Medikament ist nicht für Patienten mit schweren Lebererkrankungen geeignet.
• Alkoholkonsum kann die Wirkung beeinflussen und sollte vermieden werden. Nach der Anwendung können Leberreaktionen auftreten, die eine Kortikosteroidbehandlung erfordern.
• Faktor-VIII-Tests: Unterschiedliche Testmethoden können unterschiedliche Ergebnisse liefern.
• Bei einem Wechsel von einem anderen Medikament sollte die Fachinformation konsultiert werden.
• Überwachung von Leberfunktion und Faktor VIII: Regelmäßige Überwachung der Leberwerte und des Faktor-VIII-Spiegels ist erforderlich.
• Variabilität der Faktor-VIII-Aktivität: Unterschiedliche Patienten können unterschiedliche Faktor-VIII-Aktivitätswerte aufweisen.
• Kortikosteroidbehandlung: Bei bestimmten Leberreaktionen kann eine Kortikosteroidbehandlung erforderlich sein.
• Infusionsbedingte Reaktionen: Patienten sollten während und nach der Infusion überwacht werden.
• Risiko thrombotischer Ereignisse: Eine Erhöhung der Faktor-VIII-Aktivität kann das Thromboserisiko erhöhen.
• Empfängnisverhütung: Männliche Patienten sollten über die Notwendigkeit von Empfängnisverhütung informiert werden.
• Patienten dürfen nach der Behandlung kein Blut oder Organe spenden.
• Abwehrgeschwächte und HIV-positive Patienten: Vorsicht bei der Anwendung bei diesen Patientengruppen.
• Patienten mit aktiven Infektionen: Das Medikament sollte bei Patienten mit akuten Infektionen mit Vorsicht angewendet werden.

Alternativen

Zur Therapie der Hämophilie A stehen verschiedene Behandlungen zur Verfügung:

• Faktor-VIII-Konzentrate: Blutprodukte, die den fehlenden Faktor VIII ersetzen, welcher bei Hämophilie A-Patienten fehlt oder nicht ausreichend funktioniert.
• Desmopressin: Ein Wirkstoff, der helfen kann, den Faktor-VIII-Spiegel bei einigen Menschen mit einem milden Fall von Hämophilie A zu erhöhen.
• Antifibrinolytika: Medikamente, die helfen, Blutgerinnsel zu stabilisieren und zu verhindern, dass sie sich zu früh auflösen.