Vandetanib

Anwendung

Vandetanib wird angewendet bei Erwachsenen sowie Kindern und Jugendlichen ab fünf Jahren mit einem aggressiven und symptomatischen medullären Schilddrüsenkarzinom (MTC), bei dem eine Mutation des als „Rearranged during Transfection“ (RET) bezeichneten Gens nachgewiesen wurde und ein nicht resektabler, lokal fortgeschrittener oder metastasierter Status vorliegt.

Anwendungsart

Vandetanib steht als Filmtablette zur oralen Einnahme zur Verfügung. Die Einnahme kann zusammen mit oder unabhängig von den Mahlzeiten erfolgen und sollte entsprechend dem ärztlich festgelegten Einnahmeplan möglichst zur gleichen Uhrzeit stattfinden.

Bei Schluckbeschwerden kann die Tablette unzerdrückt in einem halben Glas kohlensäurefreiem Wasser unter Rühren vollständig dispergiert werden; andere Flüssigkeiten dürfen nicht verwendet werden. Die Dispersion ist sofort zu trinken. Anschließend sollte das Glas erneut mit einem halben Glas Wasser ausgespült und auch diese Flüssigkeit getrunken werden. Eine Verabreichung der Dispersion über eine Nasen-Magen- oder Magensonde ist ebenfalls möglich.

Wirkmechanismus

Vandetanib ist ein potenter Proteinkinase-Inhibitor, der den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor-Rezeptor 2 (VEGFR-2), den epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor (EGFR) und die RET-Rezeptortyrosinkinase hemmt; zudem wirkt es als submikromolarer Inhibitor von VEGFR-3.

Durch die Blockade der VEGF/VEGFR-Signalkaskade vermindert Vandetanib die VEGF-stimulierte Migration und Proliferation von Endothelzellen, deren Überleben sowie die Bildung neuer Blutgefäße. Innerhalb der EGF/EGFR-Signalkaskade hemmt Vandetanib die durch EGF stimulierte Tyrosinkinaseaktivität des EGFR in Tumor- und Endothelzellen, wodurch die EGFR-abhängige Zellproliferation und das Zellüberleben gehemmt werden.

Darüber hinaus erfasst Vandetanib sowohl den Wildtyp als auch die meisten aktiven Mutationen der RET-Rezeptortyrosinkinase und hemmt in vitro signifikant die Proliferation von MTC-Zelllinien. Die kombinierte Hemmung dieser Signalwege reduziert in vivo die tumorinduzierte Angiogenese, die Tumorgefäßpermeabilität und die Mikrogefäßdichte und unterdrückt das Wachstum verschiedener Xenograft-Tumoren einschließlich MTC-Xenografts.

Der genaue Wirkmechanismus von Vandetanib beim lokal fortgeschrittenen oder metastasierten medullären Schilddrüsenkarzinom ist dennoch nicht vollständig geklärt.

Pharmakokinetik

Resorption

• Vandetanib wird nach oraler Gabe langsam resorbiert; maximale Plasmakonzentrationen werden durchschnittlich nach etwa sechs Stunden erreicht, bei einer Streubreite von vier bis 10 Stunden.
• Nach wiederholter Anwendung akkumuliert Vandetanib ungefähr auf das Achtfache; der Steady State wird nach etwa zwei Monaten erreicht.
• Die Vandetanib-Exposition wird durch Nahrung nicht beeinflusst.

Verteilung

• Vandetanib bindet vorwiegend an Serumalbumin und α₁-saures Glykoprotein; die Plasmaproteinbindung beträgt ca. 90 %.
• Bei MTC-Patienten wurde ein großes Verteilungsvolumen von ungefähr 7.450 Litern ermittelt.

Elimination

• Bei MTC-Patienten beträgt die Clearance 13,2 l/h und die Plasmahalbwertszeit ungefähr 19 Tage.
• Innerhalb von 21 Tagen wurden 69 % einer radioaktiv markierten Einzeldosis wiedergefunden: 44 % in den Fäzes und 25 % im Urin.
• Die Ausscheidung erfolgt langsam und ist aufgrund der langen Halbwertszeit auch über 21 Tage hinaus zu erwarten.

Dosierung

Erwachsene

Die Regeldosis für Erwachsene beträgt 300 mg einmal täglich. Sollte eine Dosisreduktion medizinisch notwendig sein, wird jeweils um 100 mg reduziert. Die erste Dosisreduktion beträgt demnach 200 mg einmal täglich, eine weitere Dosisreduktion nur noch 100 mg einmal täglich.

• Bei einer Toxizität ab CTCAE-Grad 3 oder einer QTc-Verlängerung ist die Behandlung vorübergehend zu unterbrechen.
• Sobald keine Toxizität mehr besteht oder diese auf höchstens CTCAE-Grad 1 zurückgegangen ist, kann die Behandlung mit reduzierter Dosis fortgesetzt werden.
• Aufgrund der Halbwertszeit von 19 Tagen können Nebenwirkungen trotz Unterbrechung oder Dosisreduktion länger anhalten.

Kinder und Jugendliche ab fünf Jahren

• Höhere Dosierungen als 150 mg/m² wurden bei Kindern und Jugendlichen in klinischen Studien nicht angewendet.
• Kindern beziehungsweise ihren Eltern oder Betreuungspersonen müssen der entsprechende Einnahmeplan und das Therapietagebuch ausgehändigt werden.
• Für Kinder unter fünf Jahren liegen keine Daten vor; Vandetanib soll in dieser Altersgruppe nicht gegeben werden.
• Für Kinder unter neun Jahren mit hereditärem MTC liegen keine Erfahrungen vor.

Die Dosierung richtet sich nach der Körperoberfläche (KOF)

KOF 0,7 bis <0,9 m²

• Anfangsdosis: 100 mg jeden zweiten Tag
• Mögliche Erhöhung nach acht Wochen guter Verträglichkeit: 100 mg einmal täglich
• Reduzierte Dosis: keine

KOF 0,9 bis <1,2 m²

• Anfangsdosis: 100 mg einmal täglich
• Mögliche Erhöhung nach acht Wochen guter Verträglichkeit: über sieben Tage wird jeden zweiten Tag zusätzlich eine weitere Dosis eingenommen (200 mg statt 100 mg), wiederholend
• Reduzierte Dosis: 100 mg jeden zweiten Tag

KOF 1,2 bis <1,6 m²

• Anfangsdosis: über sieben Tage wird jeden zweiten Tag zusätzlich eine weitere Dosis eingenommen (200 mg statt 100 mg), wiederholend
• Mögliche Erhöhung nach acht Wochen guter Verträglichkeit: 200 mg einmal täglich
• Reduzierte Dosis: 100 mg einmal täglich

KOF ≥1,6 m²

• Anfangsdosis: 200 mg einmal täglich
• Mögliche Erhöhung nach acht Wochen guter Verträglichkeit: 300 mg einmal täglich
• Reduzierte Dosis: über sieben Tage wird jeden zweiten Tag zusätzlich eine weitere Dosis eingenommen (200 mg statt 100 mg), wiederholend

Dosisanpassung bei Kindern und Jugendlichen

Vorgehen bei CTCAE-Grad ≥3 oder QTc-Verlängerung

• Bei Behandlung mit Anfangsdosis sollte mindestens eine Woche unterbrochen werden, nach Erholung mit der reduzierten Dosis fortsetzen.
• Bei Behandlung mit erhöhter Dosis sollte unterbrochen werden, nach Erholung mit der Anfangsdosis fortsetzen.
• Bei erneutem Ereignis nach Rückkehr zur Anfangsdosis sollte unterbrochen werden und anschließend mit der reduzierten Dosis fortgesetzt werden.
• Bei weiterem Ereignis unter reduzierter Dosis sollte Vandetanib dauerhaft abgesetzt werden.
• Die Wiederaufnahme darf erst erfolgen, wenn keine Toxizitätszeichen mehr bestehen oder sich die Toxizität auf höchstens CTCAE-Grad 1 gebessert hat.

Besondere Patientengruppen

• Ältere Patienten: Keine Anpassung der Anfangsdosis; bei Patienten über 75 Jahren liegen nur begrenzte Daten vor.
• Leichte Niereninsuffizienz bei Erwachsenen: Keine Anpassung der Anfangsdosis.
• Mittelschwere Niereninsuffizienz bei Erwachsenen: Anfangsdosis 200 mg einmal täglich; Sicherheit und Wirksamkeit dieser Dosis sind nicht nachgewiesen.
• Schwere Niereninsuffizienz bei Erwachsenen: Anwendung nicht empfohlen.
• Leichte Niereninsuffizienz bei Kindern und Jugendlichen: Keine Änderung der Anfangsdosis gemäß KOF-Nomogramm.
• Mittelschwere Niereninsuffizienz bei Kindern und Jugendlichen: Reduzierte Dosis gemäß KOF-Nomogramm; individuelles Patientenmanagement erforderlich.
• Schwere Niereninsuffizienz bei Kindern und Jugendlichen: Anwendung nicht empfohlen.
• Leberfunktionsstörung: Anwendung bei Erwachsenen und Kindern sowie Jugendlichen nicht empfohlen.

Vergessene Einnahme

• Mindestens 12 Stunden bis zur nächsten regulären Einnahme: Vergessene Dosis nachholen.
• Weniger als 12 Stunden bis zur nächsten Einnahme: Vergessene Dosis auslassen.
• Keine doppelte Dosis zum Ausgleich einnehmen.

Nebenwirkungen

Die häufigsten (≥10 %) Nebenwirkungen bei Vandetanib sind:

• Nasopharyngitis
• Bronchitis
• Infektionen der oberen Atemwege
• Harnwegsinfektionen
• Appetitabnahme
• Hypokalzämie
• Schlafstörungen
• Depression
• Kopfschmerzen
• Parästhesien
• Dysästhesien
• Schwindel
• Verschwommenes Sehen
• Strukturveränderungen der Hornhaut einschließlich Hornhautablagerungen und -trübungen
• Verlängerung des QTc-Intervalls im EKG
• Hypertonie
• Abdominalschmerzen
• Diarrhö
• Übelkeit
• Erbrechen
• Dyspepsie
• Lichtempfindlichkeitsreaktionen
• Hautausschlag und andere Hautreaktionen wie Akne, trockene Haut, Dermatitis und Pruritus
• Nagelerkrankungen
• Proteinurie
• Nephrolithiasis
• Asthenie
• Erschöpfung
• Schmerzen
• Ödeme

Wechselwirkungen

• Kontraindizierte QTc-verlängernde Wirkstoffe: Vandetanib darf nicht mit Cisaprid, intravenösem Erythromycin, Toremifen, Mizolastin, Moxifloxacin, arsenhaltigen Arzneimitteln oder Antiarrhythmika der Klassen IA und III kombiniert werden, da das Risiko für QTc-Verlängerungen und Torsade de pointes steigt.
• Weitere QTc-verlängernde Wirkstoffe: Kombinationen mit Methadon, Haloperidol, Amisulprid, Chlorpromazin, Sulpirid, Zuclopenthixol, Halofantrin, Pentamidin oder Lumefantrin werden nicht empfohlen. Sind keine Alternativen verfügbar, müssen QTc-Intervall und Elektrolyte zusätzlich überwacht sowie neu auftretende oder zunehmende Diarrhö konsequent behandelt werden.
• Ondansetron: Die gemeinsame Anwendung kann das QTc-Intervall zusätzlich um 10 ms verlängern und wird daher nicht empfohlen. Bei unvermeidbarer Kombination sind engmaschige EKG- und Elektrolytkontrollen erforderlich.
• Starke CYP3A4-Induktoren: Rifampicin verringerte die Vandetanib-Exposition um 40 %. Starke Induktoren wie Rifampicin, Johanniskraut, Carbamazepin und Phenobarbital sollten deshalb vermieden werden.
• Metformin: Vandetanib hemmt den organischen Kationentransporter OCT2 und kann dadurch die Metformin-Exposition deutlich erhöhen sowie dessen renale Clearance vermindern. Klinische und laborchemische Kontrollen sind angezeigt; gegebenenfalls muss die Metformin-Dosis reduziert werden.
• Digoxin: Durch die Hemmung von P-Glykoprotein kann Vandetanib die Digoxin-Exposition erhöhen. Zusätzlich kann die durch Digoxin verursachte Bradykardie das Risiko für QTc-Verlängerungen und Torsade de pointes steigern, weshalb EKG-, Labor- und gegebenenfalls Digoxin-Kontrollen erforderlich sind; eventuell ist die Digoxin-Dosis zu reduzieren.
• Weitere P-Glykoprotein-Substrate: Bei Wirkstoffen wie Dabigatran wird während der gleichzeitigen Anwendung eine klinische Überwachung empfohlen.
• Vitamin-K-Antagonisten: Wegen des variablen Ansprechens auf die Antikoagulation und einer möglichen Wechselwirkung sollte die INR häufiger kontrolliert werden.
• Ohne klinisch relevante Wechselwirkung: Für Midazolam und den starken CYP3A4-Inhibitor Itraconazol wurden keine klinisch bedeutsamen Veränderungen festgestellt. Auch bei gleichzeitiger Anwendung von Omeprazol oder Ranitidin ist keine Anpassung der Vandetanib-Dosis erforderlich.

Kontraindikationen

Vandetanib darf nicht angewendet werden bei:

• Überempfindlichkeit gegen Vandetanib oder einen der sonstigen Bestandteile des Arzneimittels
• angeborenem Long-QTc-Syndrom
• einem QTc-Intervall von mehr als 480 ms
• gleichzeitiger Anwendung von Cisaprid, intravenösem Erythromycin, Toremifen, Mizolastin, Moxifloxacin, arsenhaltigen Arzneimitteln oder Antiarrhythmika der Klassen IA und III
• Stillzeit

Schwangerschaft

Frauen im gebärfähigen Alter und zeugungsfähige Männer müssen während der Behandlung und mindestens vier Monate nach der letzten Dosis zuverlässig verhüten; zur Anwendung bei Schwangeren liegen nur begrenzte Daten vor. Bei Eintritt einer Schwangerschaft muss über das Risiko für fetale Fehlbildungen und Fehlgeburten aufgeklärt werden; die Therapie darf nur fortgeführt werden, wenn der mögliche Nutzen für die Mutter das fetale Risiko überwiegt.

Fertilität

Zur Wirkung auf die menschliche Fertilität liegen keine Daten vor; tierexperimentelle Befunde weisen auf eine mögliche Beeinträchtigung der männlichen und weiblichen Fertilität hin. Auswirkungen auf die Reproduktion behandelter Kinder und Jugendlicher sind nicht bekannt.

Stillzeit

Humandaten fehlen; im Tierversuch gingen Vandetanib beziehungsweise seine Metaboliten in die Muttermilch über und waren im Plasma der Jungtiere nachweisbar. Stillen ist während der Behandlung kontraindiziert.

Verkehrstüchtigkeit

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von Vandetanib auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Da Erschöpfung und verschwommenes Sehen auftreten können, ist bei entsprechenden Beschwerden beim Führen von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.

Anwendungshinweise

• Sorgfältige Therapieauswahl: Vandetanib sollte nur bei einem tatsächlich behandlungsbedürftigen, symptomatisch-aggressiven Krankheitsverlauf eingesetzt werden. Eine ausschließlich symptomatische oder lediglich fortschreitende Erkrankung reicht für sich genommen nicht aus; Veränderungen von Calcitonin, carcinoembryonalem Antigen und Tumorvolumen können die Therapieentscheidung unterstützen.
• RET-Mutationsstatus: Vor Behandlungsbeginn muss das Vorliegen einer RET-Mutation durch einen validierten Test bestätigt werden, da die Wirksamkeit ohne nachgewiesene Mutation als unzureichend gilt. Nach Möglichkeit sollten zeitnah zum Therapiebeginn entnommene Gewebeproben untersucht werden.
• QTc-Verlängerung und Herzrhythmusstörungen: Vandetanib kann das QTc-Intervall konzentrationsabhängig verlängern und Torsade de pointes oder ventrikuläre Tachykardien auslösen. Das Risiko besteht besonders bei Elektrolytstörungen und kann aufgrund der langen Halbwertszeit über längere Zeit fortbestehen.
• Kardiale Risikopatienten: Bei einem QTc-Intervall über 480 ms darf die Behandlung nicht begonnen werden; auch bei früheren Torsade de pointes soll Vandetanib nicht eingesetzt werden. Für Patienten mit ventrikulären Arrhythmien oder kürzlich erlittenem Myokardinfarkt liegen keine Untersuchungsdaten vor.
• EKG- und Laborkontrollen: EKG sowie Kalium, Kalzium, Magnesium und TSH sind vor Behandlungsbeginn sowie nach eins, drei, sechs und zwölf Wochen zu kontrollieren; anschließend sind Kontrollen mindestens ein Jahr lang alle drei Monate erforderlich. Dieses Schema ist nach einer QTc-bedingten Dosisreduktion oder einer Therapieunterbrechung von mehr als zwei Wochen erneut zu beginnen.
• Maßnahmen bei QTc-Veränderungen: Steigt das QTc-Intervall auf mindestens 500 ms, muss Vandetanib abgesetzt werden. Erst nach Rückkehr auf den Ausgangswert und Korrektur möglicher Elektrolytstörungen darf die Behandlung mit reduzierter Dosis fortgesetzt werden; bei einem deutlichen Anstieg unterhalb von 500 ms sollte ein Kardiologe hinzugezogen werden.
• Zusätzliche QTc-Risikofaktoren: Kalium, Magnesium und Kalzium sollten im Normbereich gehalten werden. Bei Diarrhö, Dehydratation, Elektrolytstörungen oder Niereninsuffizienz sind QTc-Intervall, Elektrolyte und Nierenfunktion häufiger zu kontrollieren; QTc-verlängernde Arzneimittel und Ondansetron sollten entsprechend den Vorgaben vermieden werden.
• Posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom: Bei Krampfanfällen, Kopfschmerzen, Sehstörungen, Verwirrtheit oder Veränderungen der geistigen Funktionen ist an ein PRES beziehungsweise RPLS zu denken. Bei Krampfanfällen, Konfusion oder verändertem mentalem Zustand sollte eine MRT-Untersuchung des Gehirns erfolgen.
• Schwere Hautreaktionen: Unter Vandetanib wurden lebensbedrohliche oder tödliche Hautreaktionen einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom und toxischer epidermaler Nekrolyse beobachtet. Bei Verdacht ist Vandetanib sofort abzusetzen und eine fachärztliche Beurteilung einzuleiten; bei Bestätigung muss die Behandlung dauerhaft beendet werden.
• Lichtempfindlichkeit und weitere Hautreaktionen: Wegen möglicher fototoxischer Reaktionen sollten intensive Sonnenexposition vermieden sowie schützende Kleidung und Sonnenschutzmittel verwendet werden. Leichte bis mäßige Hautreaktionen können symptomatisch, durch Dosisreduktion oder durch vorübergehende Therapieunterbrechung behandelt werden.
• Diarrhö: Diarrhö sollte frühzeitig behandelt werden, da sie Elektrolytverschiebungen und damit QTc-Verlängerungen begünstigen kann. Bei schwerer Diarrhö der CTCAE-Grade 3 oder 4 ist Vandetanib bis zur Besserung zu unterbrechen und anschließend mit reduzierter Dosis fortzusetzen.
• Intrakranielle Blutungen: Bei Patienten mit Hirnmetastasen ist besondere Vorsicht erforderlich, da intrakranielle Blutungen berichtet wurden.
• Herzinsuffizienz: Unter Vandetanib kann eine teilweise irreversible und mitunter tödlich verlaufende Herzinsuffizienz auftreten. Abhängig vom klinischen Verlauf können eine Unterbrechung oder ein endgültiger Abbruch der Behandlung erforderlich werden.
• Hypertonie: Der Blutdruck ist regelmäßig zu kontrollieren und eine auftretende Hypertonie einschließlich hypertensiver Krisen angemessen zu behandeln. Vandetanib darf erst wieder angewendet werden, wenn ein zuvor unkontrollierter Blutdruck medikamentös beherrscht ist; gegebenenfalls ist die Dosis zu reduzieren.
• Wundheilungsstörungen: Vandetanib kann die Wundheilung beeinträchtigen. Vor geplanten Operationen sollte nach individueller Nutzen-Risiko-Abwägung eine Unterbrechung von mindestens vier Wochen erwogen und die Therapie erst bei ausreichender Wundheilung wieder aufgenommen werden.
• Osteonekrosen des Kiefers und anderer Knochen: Vor Therapiebeginn und regelmäßig während der Behandlung sind zahnärztliche Untersuchungen erforderlich; zudem sollten Patienten zu sorgfältiger Mundhygiene angehalten werden. Wenn möglich, ist Vandetanib mindestens vier Wochen vor invasiven Zahnbehandlungen oder zahnchirurgischen Eingriffen zu unterbrechen, insbesondere bei gleichzeitiger oder vorausgegangener antiresorptiver Therapie; bei einer Osteonekrose sollte ein Absetzen erwogen werden.
• Aneurysmen und Arteriendissektionen: Die Hemmung des VEGF-Signalwegs kann auch ohne bestehende Hypertonie die Entstehung von Aneurysmen oder Arteriendissektionen begünstigen. Risikofaktoren wie Bluthochdruck oder bekannte Aneurysmen sind vor Therapiebeginn sorgfältig abzuwägen.
• Nierenfunktion: Unter Vandetanib wurde Nierenversagen beobachtet; je nach Befund können Dosisunterbrechung, Dosisanpassung oder Absetzen erforderlich sein. Bei mittelschwerer Niereninsuffizienz ist die Anfangsdosis zu reduzieren und das QT-Intervall engmaschig zu kontrollieren; bei schwerer Niereninsuffizienz wird die Anwendung nicht empfohlen, und für Dialysepatienten liegen keine Daten vor.
• Leberfunktionsstörungen: Aufgrund begrenzter Daten und fehlender Nachweise zu Sicherheit und Wirksamkeit wird Vandetanib bei eingeschränkter Leberfunktion nicht empfohlen.
• Erhöhung der Alaninaminotransferase: ALT-Erhöhungen treten häufig auf und sollten regelmäßig kontrolliert werden. Sie können sich unter fortgesetzter Behandlung oder nach einer ein- bis zweiwöchigen Therapieunterbrechung zurückbilden.
• Interstitielle Lungenerkrankung: Bei neu auftretender oder zunehmender Atemnot, Husten oder Fieber muss Vandetanib unterbrochen und unverzüglich eine Abklärung eingeleitet werden. Bestätigt sich eine interstitielle Lungenerkrankung, ist die Behandlung dauerhaft abzusetzen, da tödliche Verläufe möglich sind.
• Starke CYP3A4-Induktoren: Die gleichzeitige Anwendung mit Rifampicin, Johanniskraut, Carbamazepin, Phenobarbital oder anderen starken CYP3A4-Induktoren sollte vermieden werden, da die Vandetanib-Exposition vermindert werden kann.
• Niedrige Calcitoninwerte: Bei Calcitoninwerten unter 500 pg/ml ist kein Nutzen von Vandetanib belegt; der Einsatz muss daher wegen der möglichen Behandlungsrisiken besonders sorgfältig geprüft werden.
• Kinder und Jugendliche: In einer pädiatrischen Studie blieb das lineare Wachstum erhalten, Langzeitdaten zur Sicherheit fehlen jedoch.
• Patientenaufklärung: Verordnende Ärzte müssen mit den Behandlungs- und Sicherheitsvorgaben vertraut sein, die Risiken mit dem Patienten besprechen und bei jeder Verschreibung einen Patientenpass aushändigen.

Alternativen

• Selpercatinib
• Cabozantinib
• Axitinib, Pazopanib, Sorafenib, Sunitinib oder Lenvatinib (nur im Rahmen klinischer Studien beziehungsweise eines individuellen Heilversuchs)
• Pralsetinib (klinisch untersucht, in Deutschland jedoch nicht für das MTC zugelassen)

Alle genannten Wirkstoffe sind Tyrosinkinase-Inhibitoren, die bei fortgeschrittenem MTC eingesetzt oder untersucht werden. Bei nachgewiesener RET-Mutation wird ein selektiver RET-Inhibitor, insbesondere Selpercatinib, gegenüber nichtselektiven Multikinase-Inhibitoren bevorzugt.