Vanzacaftor

Anwendung

Unter dem Handelsnamen Alyftrek ist Vanzacaftor (VNZ) in Kombination mit Tezacaftor (TEZ) und Deutivacaftor (D-IVA) indiziert zur Behandlung der zystischen Fibrose (CF) bei Patienten ab 6 Jahren, die mindestens eine Nicht-Klasse-I-Mutation im CFTR-Gen (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator) aufweisen.

Anwendungsart

Alyftrek wird oral in Form von Filmtabletten verabreicht. Die Tabletten sind im Ganzen, unzerkaut und unzerdrückt mit einer fetthaltigen Mahlzeit einzunehmen. Während der Behandlung ist auf den Verzehr von Grapefruitprodukten zu verzichten.

Wirkmechanismus

Vanzacaftor ist ein CFTR-Korrektor, der an spezifische Stellen des CFTR-Proteins bindet und dadurch dessen Faltung, zelluläre Verarbeitung und Transport verbessert. In Kombination mit Tezacaftor, einem weiteren CFTR-Korrektor, entfaltet Vanzacaftor eine additive Wirkung auf bestimmte Mutationsformen wie F508del. Dies führt zu einer erhöhten Menge an funktionsfähigem CFTR-Protein an der Zelloberfläche. Zusammen mit Deutivacaftor, einem CFTR-Potenziator, der die Öffnungswahrscheinlichkeit des Kanals erhöht, wird die Funktion des CFTR-Proteins weiter verbessert. Die kombinierte Wirkung äußert sich in einer gesteigerten CFTR-Aktivität, messbar am Chloridtransport in vitro und an der Schweißchloridkonzentration bei Patienten mit zystischer Fibrose.

Pharmakokinetik

Resorption

• Die maximale Plasmakonzentration (tmax) von Vanzacaftor wird im Median etwa 7,8 Stunden nach oraler Gabe erreicht (Spanne: 3,7–11,9 Stunden).
• Die Bioverfügbarkeit von Vanzacaftor steigt bei gleichzeitiger Einnahme mit einer fettreichen Mahlzeit um das 4- bis 6-Fache im Vergleich zur Einnahme im nüchternen Zustand.
• Die mittlere Cmax im Steady-State nach Gabe von 100 mg VNZ bei Patienten mit CF ab 12 Jahren beträgt 0,812 (±0,344) µg/ml.

Verteilung

• Vanzacaftor ist im Blut zu über 99% an Plasmaproteine gebunden, vor allem an Albumin und α1-saures Glykoprotein.
• Das scheinbare Verteilungsvolumen liegt bei etwa 90,4 Litern (SD 31,3 l).

Metabolismus

• Der Metabolismus erfolgt hauptsächlich über das Enzym CYP3A4/5.
• Vanzacaftor wird umfangreich metabolisiert ohne dass Hauptmetaboliten im Blut nachweisbar sind.

Elimination

• Die scheinbare Clearance beträgt im Mittel 1,18 l/h (Standardabweichung 0,455 l/h).
• Die terminale Halbwertszeit nach Gabe der Fixdosis-Kombination liegt bei rund 54 Stunden.
• Basierend auf populationspharmakokinetischen Daten beträgt die effektive Halbwertszeit unter Steady-State-Bedingungen etwa 92,8 Stunden (SD 30,2 h).
• Vanzacaftor und seine Metaboliten werden hauptsächlich über den Stuhl ausgeschieden.

Dosierung

Allgemeine Voraussetzungen

Die Kombination darf ausschließlich bei Patienten mit gesicherter Diagnose einer zystischen Fibrose (CF) angewendet werden. Eine Behandlung ist nur zulässig, wenn mindestens eine therapierbare CFTR-Mutation vorliegt. Bei Patienten mit zwei Klasse-I-Mutationen ist kein Behandlungserfolg zu erwarten.

Tages-Dosierungsempfehlungen für CF-Patienten ab 6 Jahren:

• Körpergewicht <40 kg: Drei Tabletten mit 50 mg Deutivacaftor/ 20 mg Tezacaftor/ 4 mg Vanzacaftor
• Körpergewicht ≥40 kg: Zwei Tabletten mit 125 mg Deutivacaftor/ 50 mg Tezacaftor/ 10 mg Vanzacaftor

Dosisanpassung bei CYP3A-Inhibitoren

Bei gleichzeitiger Gabe von mäßigen oder starken CYP3A-Inhibitoren (z B. Ketoconazol, Clarithromycin) muss die Dosis reduziert werden.

Dosierungsschema bei gleichzeitiger Anwendung mit mäßigen CYP3A-Inhibitoren CF-Patienten ab 6 Jahren:

• Körpergewicht <40 kg: Zwei Tabletten mit 50 mg Deutivacaftor/ 20 mg Tezacaftor/ 4 mg Vanzacaftor jeden zweiten Tag
• Körpergewicht ≥40 kg: Eine Tablette mit 125 mg Deutivacaftor/ 50 mg Tezacaftor/ 10 mg Vanzacaftor jeden zweiten Tag

Dosierungsschema bei gleichzeitiger Anwendung mit starken CYP3A-Inhibitoren CF-Patienten ab 6 Jahren:

• Körpergewicht <40 kg: Zwei Tabletten mit 50 mg Deutivacaftor/ 20 mg Tezacaftor/ 4 mg Vanzacaftor einmal wöchentlich
• Körpergewicht ≥40 kg: Eine Tablette mit 125 mg Deutivacaftor/ 50 mg Tezacaftor/ 10 mg Vanzacaftor einmal wöchentlich

Versäumte Dosis

• <6 Stunden vergangen: Einnahme nachholen, am Folgetag regulär fortfahren.
• >6 Stunden vergangen: Dosis auslassen, am Folgetag regulär fortfahren.

H3) Besondere Patientengruppen

Leberfunktion

• Bei leicht eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh A) ist keine Dosisanpassung erforderlich, jedoch eine engmaschige Überwachung angezeigt.
• Bei mäßiger Leberfunktion (Child-Pugh B) wird die Anwendung nur in begründeten Ausnahmefällen erwogen.
• Bei schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) ist die Therapie kontraindiziert.

Nierenfunktion

• Bei leichter oder mäßiger Einschränkung der Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• Für Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion oder terminaler Niereninsuffizienz liegen keine ausreichenden Erfahrungen vor. Daher ist bei diesen Patienten Vorsicht geboten.

Ältere Patienten

• Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Kinder unter 6 Jahren

• Für diese Altersgruppe liegen keine ausreichenden Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit vor. Die Kombination darf nicht bei Kindern unter 1 Jahr angewendet werden.

Nebenwirkungen

Zu den sehr häufigen Nebenwirkungen, die während einer Therapie mit D-IVA/TEZ/VNZ auftreten können, zählen:

• Infektion der oberen Atemwege
• Nasopharyngitis
• Influenza
• Kopfschmerz
• Schwindelgefühl
• Oropharyngeale Schmerzen
• Verstopfte Nase
• Bauchschmerzen
• Diarrhoe
• Transaminasenanstiege
• Bakterien im Sputum

Die vollständigen Angaben können der jeweiligen Fachinformation entnommen werden.

Wechselwirkungen

Folgende Wechselwirkungen sind bei der Anwendung von Vanzacaftor (in Kombination mit Tezacaftor und Deutivacaftor) zu beachten:

• CYP3A-Induktoren können die Wirksamkeit verringern: Vanzacaftor und Deutivacaftor sind empfindliche Substrate von CYP3A. Die gleichzeitige Anwendung mit mäßigen oder starken CYP3A-Induktoren wie Rifampicin, Rifabutin, Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital, Johanniskraut oder Efavirenz kann zu einem Wirkverlust führen. Diese Kombination sollte vermieden werden.
• CYP3A-Inhibitoren erhöhen die Wirkstoffspiegel deutlich: Starke CYP3A-Inhibitoren wie Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Voriconazol, Telithromycin oder Clarithromycin erhöhen die Exposition von Vanzacaftor, Tezacaftor und Deutivacaftor erheblich. Auch mäßige Inhibitoren wie Fluconazol, Erythromycin oder Verapamil führen zu erhöhten Wirkstoffspiegeln. Die Dosis ist entsprechend anzupassen.
• Grapefruitprodukte sind zu vermeiden: Grapefruitsaft kann als mäßiger CYP3A-Inhibitor die Bioverfügbarkeit der Wirkstoffe erhöhen und sollte während der Therapie nicht konsumiert werden.
• Warfarin und andere CYP2C9-Substrate können verstärkt wirken: Deutivacaftor kann CYP2C9 hemmen. Bei gleichzeitiger Einnahme von Warfarin wird eine Kontrolle des INR-Werts empfohlen. Auch bei Glimepirid oder Glipizid ist Vorsicht geboten.
• P-Glykoprotein-Substrate können stärker wirken: Die Kombination kann die Bioverfügbarkeit von Arzneistoffen wie Digoxin, Ciclosporin, Everolimus, Sirolimus oder Tacrolimus erhöhen. Bei gleichzeitiger Anwendung ist eine engmaschige Überwachung notwendig.
• BCRP-Substrate können in ihrer Wirkung beeinflusst werden: Vanzacaftor und Deutivacaftor hemmen in vitro das BCRP. Eine gleichzeitige Anwendung mit BCRP-Substraten sollte mit Vorsicht erfolgen.
• Orale Kontrazeptiva werden wahrscheinlich nicht beeinflusst: Obwohl keine Studien mit der Fixkombination durchgeführt wurden, gibt es keine Hinweise auf einen relevanten Einfluss auf die Wirksamkeit hormoneller Kontrazeptiva.
• Ciprofloxacin kann angewendet werden: Ein klinisch relevanter Einfluss auf die Bioverfügbarkeit der Wirkstoffe ist nicht zu erwarten. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
• Bei Kindern und Jugendlichen sind keine Wechselwirkungsstudien verfügbar: Wechselwirkungen wurden bislang nur bei Erwachsenen untersucht.

Kontraindikationen

Die Anwendung von Vanzacaftor ist generell kontraindiziert bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff.

Schwangerschaft

Zur Anwendung von Vanzacaftor in der Schwangerschaft liegen nur begrenzte Erfahrungen vor. Aus Vorsicht sollte eine Therapie mit D-IVA/TEZ/VNZ in dieser Zeit nicht durchgeführt werden.

Stillzeit

Begrenzte Daten deuten darauf hin, dass die Wirkstoffe D-IVA/TEZ/VNZ in die Muttermilch übergehen und beim gestillten Säugling im Blut nachweisbar sein können. Ein potenzielles Risiko für das Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Deshalb sollte individuell abgewogen werden, ob das Stillen unterbrochen oder die Behandlung ausgesetzt wird. Dabei sind sowohl der Nutzen des Stillens als auch der therapeutische Nutzen für die Mutter zu berücksichtigen.

Verkehrstüchtigkeit

Vanzacaftor in Kombination mit Tezacaftor und Deutivacaftor kann in seltenen Fällen Schwindel verursachen. Daher kann die Verkehrstüchtigkeit oder das Bedienen von Maschinen vorübergehend beeinträchtigt sein. Patienten, die unter Schwindel leiden, sollten so lange auf das Führen von Fahrzeugen oder das Bedienen von Maschinen verzichten, bis die Beschwerden vollständig abgeklungen sind.

Anwendungshinweise

Bei der Anwendung von Vanzacaftor sind folgende Warnhinweise zu beachten:

Leberfunktionsstörungen und Transaminasenanstieg

Unter der Behandlung mit Vanzacaftor, Tezacaftor und Deutivacaftor können erhöhte Leberwerte auftreten, selten wurde auch über Leberversagen mit Transplantation berichtet. Vor Therapiebeginn, vierteljährlich im ersten Jahr und danach jährlich sollten ALT, AST und Gesamtbilirubin kontrolliert werden. Bei deutlicher Erhöhung ist die Therapie zu unterbrechen.

Anwendung bei vorgeschädigter Leber

Bei Patienten mit fortgeschrittener Lebererkrankung (z. B. Zirrhose) ist Vorsicht geboten. Eine Anwendung ist nur bei eindeutig überwiegendem Nutzen gerechtfertigt. Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion dürfen nicht mit Vanzacaftor behandelt werden.

Psychiatrische Begleitreaktionen

Unter der Therapie wurden Fälle von Depressionen, Angststörungen, Verhaltensänderungen und Schlafstörungen beobachtet. Patienten und Angehörige sollten auf entsprechende Symptome achten und bei Auffälligkeiten ärztlichen Rat einholen.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Für Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz liegen keine Erfahrungen vor. Die Anwendung sollte daher mit Vorsicht erfolgen.

Mutationen ohne Therapieansprechen

Bei Patienten mit zwei Klasse-I-Mutationen (keine CFTR-Proteinbildung) ist kein therapeutischer Nutzen zu erwarten. Hier sollte die Anwendung unterbleiben.

Keine Daten nach Organtransplantation

Die Sicherheit bei CF-Patienten nach Organtransplantation ist nicht belegt. Eine Anwendung wird daher nicht empfohlen.

Hormonelle Kontrazeption

Frauen, die hormonelle Verhütungsmittel einnehmen, zeigten häufiger Hautausschläge. Gegebenenfalls sollte die Behandlung vorübergehend ausgesetzt und die Notwendigkeit hormoneller Kontrazeptiva überprüft werden.

Katarakt

Bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren traten nicht-kongenitale Katarakte auf. Es wird empfohlen, vor Therapiebeginn und im Verlauf augenärztliche Untersuchungen durchzuführen.

Ältere Patienten

Die Datenlage bei über 65-jährigen Patienten ist unzureichend. Eine altersabhängige Dosisanpassung wird derzeit nicht empfohlen.

Alternativen

Für Patienten mit zystischer Fibrose stehen mehrere CFTR-Modulatoren als Therapieoptionen zur Verfügung, die je nach Genotyp und individueller Verträglichkeit eingesetzt werden können:

• Ivacaftor: Als Monotherapie geeignet bei Patienten mit bestimmten Gating-Mutationen. Ivacaftor verbessert die Öffnungswahrscheinlichkeit des CFTR-Kanals und steigert so den Chloridtransport über die Zellmembran.
• Lumacaftor/Ivacaftor: Diese Kombination adressiert sowohl die fehlerhafte Faltung des CFTR-Proteins (Lumacaftor) als auch die Gating-Dysfunktion (Ivacaftor). Sie ist zugelassen für Patienten mit homozygoter F508del-Mutation.
• Tezacaftor/Ivacaftor: Wirkt ähnlich wie Lumacaftor/Ivacaftor, bietet jedoch eine bessere Verträglichkeit. Eingesetzt wird die Kombination bei homozygoter F508del-Mutation sowie bei bestimmten heterozygoten F508del-Genotypen.
• Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor (Kaftrio): Diese Dreifachkombination erweitert die Behandlungsoptionen für Patienten mit homozygoter F508del-Mutation oder heterozygoter F508del-Genmutation in Kombination mit einer sogenannten Minimalfunktionsmutation. Sie gilt derzeit als breit einsetzbare Standardtherapie.