Velaglucerase alfa

Anwendung

Velaglucerase alfa wird angewendet bei Patienten mit Morbus Gaucher Typ 1 zur Langzeit-Enzymersatztherapie.

Anwendungsart

Velaglucerase alfa liegt als Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung vor. Nach Rekonstitution und Verdünnung wird die Lösung über einen 0,2- oder 0,22-µm-Filter als 60-minütige intravenöse Infusion verabreicht. 
Nach mindestens drei gut vertragenen Infusionen kann ärztlich eine häusliche Infusion durch medizinisches Fachpersonal oder eine engmaschig überwachte Selbstverabreichung erwogen werden. Die verabreichende Person muss geschult sein; bei einer Selbstverabreichung muss ein verantwortlicher Erwachsener anwesend sein.

Wirkmechanismus

Morbus Gaucher Typ 1 ist eine autosomal-rezessiv vererbte Erkrankung, bei der Mutationen im GBA-Gen zu einem Mangel des lysosomalen Enzyms Beta-Glucocerebrosidase führen. Dadurch ist die Hydrolyse von Glucocerebrosiden zu Glukose und Ceramid vermindert, sodass sich Glucocerebroside insbesondere in Makrophagen anreichern und Gaucher-Zellen entstehen.

Velaglucerase alfa ist ein Glykoprotein mit derselben Aminosäuresequenz wie die natürlich vorkommende humane Glucocerebrosidase. Seine vorwiegend mannosereichen Glykane erleichtern über Mannoserezeptoren die Aufnahme in phagozytische Zielzellen.

Im Lysosom ergänzt oder ersetzt Velaglucerase alfa die fehlende Beta-Glucocerebrosidase und katalysiert den Abbau der gespeicherten Glucocerebroside. Dadurch wird die Substratakkumulation vermindert, die Pathophysiologie des Morbus Gaucher korrigiert und eine Erhöhung von Hämoglobinkonzentration und Thrombozytenzahl sowie eine Verringerung von Leber- und Milzvolumen ermöglicht.

Pharmakokinetik

Resorption

• Während der ersten 20 Minuten der intravenösen Infusion steigen die Serumkonzentrationen rasch an und erreichen anschließend ein Plateau.
• Die maximale Serumkonzentration wird üblicherweise 40–60 Minuten nach Infusionsbeginn erreicht.

Verteilung

• Velaglucerase alfa zeigt im untersuchten Bereich von 15–60 Einheiten/kg eine annähernd lineare Pharmakokinetik.
• Maximale Serumkonzentration und systemische Exposition steigen ungefähr proportional zur Dosis.
• Das Verteilungsvolumen im Fließgleichgewicht entspricht ca. 10 % des Körpergewichts.
• Die durchschnittliche Serumclearance liegt bei 6,7–7,6 ml/min/kg und ist mit der raschen Aufnahme von Velaglucerase alfa in Makrophagen über Mannoserezeptoren vereinbar.

Elimination

• Die durchschnittliche Serumhalbwertszeit beträgt bei Dosierungen von 15–60 Einheiten/kg etwa fünf bis zwölf Minuten.
• Bei Kindern und Jugendlichen wurden Clearancewerte von sieben Patienten im Alter von 4–17 Jahren untersucht. Diese lagen innerhalb des bei 15 Erwachsenen im Alter von 19–62 Jahren ermittelten Bereichs.

Dosierung

• Standarddosierung: Die Standarddosierung liegt bei 60 Einheiten/kg Körpergewicht alle zwei Wochen.
• Individuelle Anpassungen: Die Dosis kann dem erreichten bzw. aufrechtzuerhaltenen Therapieziel angepasst werden, untersucht wurden 15-60 Einheiten/kg Körpergewicht jede zweite Woche.
• Höhere Dosierungen: Dosierungen über 60 Einheiten/kg Körpergewicht wurden nicht untersucht.
• Umstellung von Imiglucerase: Bisherige Dosis und Anwendungshäufigkeit beibehalten.

Es bedarf keiner Dosisanpassung bei eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion. Eine altersbedingte Anpassung ist ebenfalls nicht notwendig. Die Dosis bei Kindern zwischen vier und 17 Jahren entspricht dem allgemeinen Dosierungsschema anhand des Körpergewichtes. Die Sicherheit und Wirksamkeit bei jüngeren Kindern ist nicht erwiesen.

Nebenwirkungen

Die häufigsten (≥10 %) Nebenwirkungen bei Velaglucerase alfa sind:

• Kopfschmerzen
• Schwindelgefühl
• Abdominalschmerzen oder Schmerzen im Oberbauch
• Knochenschmerzen
• Arthralgie
• Rückenschmerzen
• Infusionsbedingte Reaktionen
• Asthenie oder Ermüdung
• Fieber

Wechselwirkungen

Es wurden keine Studien zu Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln durchgeführt. Ohne Kompatibilitätsstudien darf Velaglucerase alfa nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt oder gemeinsam in derselben Infusion verabreicht werden!

Gegenanzeigen

Velaglucerase alfa darf nicht angewendet werden bei einer schweren allergischen Reaktion auf Velaglucerase alfa oder einen der sonstigen Bestandteile des Arzneimittels.

Schwangerschaft

Bei Schwangeren liegen keine oder nur sehr begrenzte Anwendungserfahrungen vor; tierexperimentelle Untersuchungen zeigten keine direkten oder indirekten reproduktionstoxischen Wirkungen.

Stillzeit

Es liegen unzureichende Informationen zum Übergang von Velaglucerase alfa oder seinen Metaboliten in die Muttermilch vor. 

Verkehrstüchtigkeit

Velaglucerase alfa hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Anwendungshinweise

• Überempfindlichkeit: Überempfindlichkeitsreaktionen bis hin zu Symptomen einer Anaphylaxie sind möglich und treten meistens innerhalb von zwölf Stunden nach der Infusion auf.
• Infusionsbedingte Reaktionen: Innerhalb von 24 Stunden nach Infusionsbeginn können unter anderem Übelkeit, Ausschlag, Atemnot, Rücken- oder Brustkorbbeschwerden, Urtikaria, Arthralgie, Kopfschmerzen, Fatigue, Schwindel, Fieber, Blutdruckanstieg, Juckreiz, verschwommenes Sehen oder Erbrechen auftreten. Bei zuvor unbehandelten Patienten wurden die meisten Reaktionen während der ersten sechs Behandlungsmonate beobachtet.
• Management von Infusionsreaktionen: Abhängig vom Schweregrad können die Infusionsgeschwindigkeit reduziert, die Infusion unterbrochen und mit verlängerter Dauer wieder aufgenommen oder Antihistaminika, Antipyretika beziehungsweise Corticosteroide eingesetzt werden.
• Notfallbereitschaft: Bei jeder Infusion muss geeignete medizinische Unterstützung einschließlich in Notfallmaßnahmen geschulten Personals rasch verfügbar sein.
• Häusliche Anwendung: Nach einer Anaphylaxie während einer häuslichen Infusion sollte eine Fortsetzung der Behandlung in einer klinischen Einrichtung erwogen werden.
• Frühere Überempfindlichkeit: Bei Patienten mit Reaktionen auf Velaglucerase alfa oder andere Enzymersatztherapien ist besondere Vorsicht erforderlich.
• Prämedikation: Nach behandlungsbedürftigen Reaktionen kann eine Vorbehandlung mit Antihistaminika und/oder Corticosteroiden spätere Reaktionen möglicherweise verhindern.
• Immunogenität: Antikörper gegen Velaglucerase alfa können mit Infusions- und Überempfindlichkeitsreaktionen einhergehen. Bei vermuteter antikörperbedingter Wirkungsabschwächung kann eine Antikörpertestung erwogen werden.

Alternativen

• Imiglucerase

Imiglucerase und Velaglucerase alfa sind intravenös verabreichte Enzymersatztherapien bei Morbus Gaucher Typ 1. Eine Umstellung von Imiglucerase auf Velaglucerase alfa ist laut Fachinformation unter Beibehaltung von Dosis und Anwendungshäufigkeit möglich. Velaglucerase alfa stellt eine zu Imiglucerase vergleichbar wirksame Enzymersatztherapie dar. Als möglicher Vorteil wurde eine geringere Antikörperbildung beobachtet; deren klinische Bedeutung ist jedoch bislang nicht abschließend geklärt.