Vimseltinib

Anwendung

Vimseltinib ist ein Antineoplastikum aus der Gruppe der Kinase-Inhibitoren. Der Wirkstoff wird zur Behandlung erwachsener Patienten mit symptomatischen tenosynovialen Riesenzelltumoren (TGCT) eingesetzt, wenn die Erkrankung die körperliche Funktionsfähigkeit deutlich beeinträchtigt und eine chirurgische Resektion nicht möglich ist oder voraussichtlich zu erheblicher funktioneller Morbidität führen würde.

Anwendungsart

Vimseltinib kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden. 

Wirkmechanismus

Vimseltinib ist ein antineoplastischer Wirkstoff aus der Gruppe der Proteinkinase-Inhibitoren. Der selektive, kleinmolekulare Tyrosinkinase-Hemmer greift gezielt am Rezeptor des koloniestimulierenden Faktors 1 (CSF1R) an. Diese Signalachse spielt eine zentrale Rolle bei der Entstehung von tenosynovialen Riesenzelltumoren (TGCT), da sie die Aktivierung und Vermehrung von CSF1R-exprimierenden Zellen steuert.

In präklinischen Untersuchungen hemmte Vimseltinib die CSF1R-Autophosphorylierung sowie die durch CSF1 ausgelöste Signalübertragung und Zellproliferation. Dadurch werden nachgeschaltete Signalwege blockiert und das Wachstum CSF1R-abhängiger Zellen gehemmt. Die antitumorale Wirkung beruht auf einer Reduktion von Makrophagen und Entzündungszellen, die vom CSF1R-Signalweg abhängig sind.

Durch die Hemmung des CSF1R kommt es zudem zu einer verminderten Zahl hepatischer Kupffer-Zellen, was vermutlich auf eine verminderte hepatische Clearance zurückzuführen ist und zu erhöhten Serumspiegeln von AST, ALT und CPK führen kann.

Pharmakokinetik

Resorption

• Nach oraler Einnahme einer Einzeldosis von 30 mg unter nüchternen Bedingungen wird die maximale Plasmakonzentration von Vimseltinib im Median nach etwa einer Stunde erreicht.
• Im Steady State nach wiederholter Gabe von 30 mg zweimal wöchentlich liegen die Spitzenkonzentrationen bei durchschnittlich 747 ng/ml.
• Die mittlere Exposition (AUC) nach einer Einzeldosis beträgt 46,9 µg·h/ml und im Steady State 13,4 µg·h/ml.
• Der Steady State wird nach rund fünf Wochen erreicht, mit einem Akkumulationsfaktor von etwa 2,6.
• Die Einnahme zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit führt zu keinen klinisch relevanten Veränderungen der Pharmakokinetik.

Verteilung

• Das scheinbare Verteilungsvolumen beträgt durchschnittlich 90 Liter.
• Vimseltinib bindet zu etwa 96,5 % an Plasmaproteine.
• Die Pharmakokinetik von Vimseltinib verhält sich dosisproportional.

Metabolismus

• Vimseltinib weist keinen dominanten zirkulierenden Metaboliten auf.
• Der Abbau erfolgt überwiegend durch Oxidation, N-Demethylierung und N-Dealkylierung. Sekundär treten Dehydrierung und weitere oxidative Prozesse auf.
• Eine klinisch relevante Beteiligung von Cytochrom-P450-Isoenzymen am Metabolismus wurde nicht festgestellt.

Elimination

• Die scheinbare Clearance beträgt im Mittel 0,5 Liter pro Stunde.
• Die Eliminationshalbwertszeit liegt bei etwa sechs Tagen.
• Nach oraler Gabe einer radioaktiv markierten Dosis werden rund 43 % der Substanz über die Fäzes (davon 9 % unverändert) und etwa 38 % über den Urin (davon 5 % unverändert) ausgeschieden.

Dosierung

Empfohlene Dosis

• Vimseltinib wird in einer Dosis von 30 mg zweimal wöchentlich eingenommen, zwischen zwei Dosen muss ein Mindestabstand von 72 Stunden eingehalten werden.
• Die Therapie wird fortgeführt, solange der Patient von der Behandlung profitiert und keine unzumutbaren Nebenwirkungen auftreten.

Vergessene Dosis

• Wird eine Dosis innerhalb von 48 Stunden nach dem geplanten Einnahmezeitpunkt versäumt, soll sie so bald wie möglich nachgeholt werden. Die nächste Einnahme erfolgt dann zum regulären Zeitpunkt.
• Sind mehr als 48 Stunden seit dem geplanten Einnahmezeitpunkt vergangen, wird die vergessene Dosis ausgelassen und die Behandlung wird zum nächsten vorgesehenen Zeitpunkt fortgesetzt.

Dosisanpassung

• Bei Nebenwirkungen oder eingeschränkter Verträglichkeit können Therapiepausen oder Dosisreduktionen erforderlich sein.
• Wird die 30-mg-Dosis nicht vertragen, sollte die Behandlung zunächst unterbrochen werden. Nach Besserung des klinischen Zustands kann mit folgender reduzierter Dosis fortgesetzt werden: Erste Reduktionsstufe mit 20 mg zweimal wöchentlich sowie zweite Reduktionsstufe mit 14 mg zweimal wöchentlich.
• Wenn auch die 14-mg-Dosis nicht vertragen wird, ist die Behandlung mit Vimseltinib abzusetzen.

Nebenwirkungen

Zu den sehr häufigen Nebenwirkungen, die während einer Therapie mit Vimseltinib auftreten können, zählen:

• Neuropathie
• Periorbitalödem
• Verstärkte Tränensekretion
• Hypertonie
• Ausschlag, Pruritus und trockene Haut
• Periphere Ödeme, Gesichtsödeme sowie generalisiertes Ödeme
• Ermüdung
• Erhöhte Werte: Kreatinphosphokinase, Aspartataminotransferase, Cholesterin, Kreatinin, Alaninaminotransferase, alkalische Phosphatase
• Erniedrigte Werte: Neutrophilenzahl

Häufige Nebenwirkungen, die potenziell unter Vimseltinib auftreten können, umfassen:

• Trockenes Auge
• Verschwommenes Sehen

Wechselwirkungen

Folgende Wechselwirkungen sind bei der Anwendung von Vimseltinib zu beachten:

• P-Glycoprotein-Inhibitoren: Die gleichzeitige Anwendung mit starken P-Glykoprotein-Inhibitoren wie Itraconazol erhöht die AUC geringfügig (ca. 17–22 %). Eine Anpassung der Dosis ist nicht notwendig.
• Protonenpumpenhemmer: Die gemeinsame Anwendung mit Rabeprazol verringert die Plasmakonzentrationen von Vimseltinib um rund 20–25 %. Diese Änderung gilt als klinisch nicht relevant, eine Dosisanpassung ist daher nicht erforderlich.
• BCRP-Substrate: Vimseltinib hemmt das Breast Cancer Resistance Protein (BCRP) in vitro. Dadurch kann die Konzentration von Arzneimitteln steigen, die über BCRP transportiert werden, beispielsweise Rosuvastatin. Eine gleichzeitige Anwendung sollte möglichst vermieden werden. Wenn sie notwendig ist, sind die Dosierungsempfehlungen der jeweiligen Substanz zu beachten.
• OCT2-Substrate: Als Inhibitor des organischen Kationentransporters 2 (OCT2) kann Vimseltinib die Plasmaspiegel von OCT2-Substraten wie Metformin erhöhen und damit Nebenwirkungen verstärken. Eine gleichzeitige Anwendung sollte nur erfolgen, wenn dies unvermeidbar ist.
• P-gp-Substrate: Vimseltinib hemmt in vitro das P-Glycoprotein. Arzneimittel wie Digoxin oder Dabigatran können dadurch höhere Konzentrationen im Blut erreichen. Eine Kombination sollte vermieden oder eng überwacht werden.
• Hormonelle Kontrazeptiva: Es ist nicht bekannt, ob Vimseltinib die Wirksamkeit hormoneller Verhütungsmittel beeinträchtigt. Frauen, die systemische hormonelle Kontrazeptiva anwenden, sollten zusätzlich eine Barrieremethode nutzen.

Kontraindikationen

Die Anwendung von Vimseltinib ist kontraindiziert bei:

• Überempfindlichkeit gegen Vimseltinib oder einen der sonstigen Bestandteile
• Schwangerschaft

Schwangerschaft

Zur Anwendung von Vimseltinib in der Schwangerschaft liegen keine Erfahrungen beim Menschen vor. Tierexperimentelle Untersuchungen ergaben Hinweise auf eine Reproduktionstoxizität mit strukturellen und kardialen Fehlbildungen. Aufgrund des potenziellen Risikos für den Fetus darf Vimseltinib während der Schwangerschaft nicht angewendet werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Vimseltinib in die Muttermilch übergeht. Ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Während der Behandlung sollte daher nicht gestillt werden.

Verkehrstüchtigkeit

Vimseltinib kann in geringem Maße die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen beeinträchtigen. Nach der Einnahme können Müdigkeit oder verschwommenes Sehen auftreten.

Anwendungshinweise

Folgende Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen sind bei der Anwendung von Vimseltinib zu beachten:

• Langzeitsicherheit: Die Langzeitsicherheit von Vimseltinib ist aufgrund begrenzter Studiendauer bislang nicht abschließend charakterisiert. Durch die Hemmung des koloniestimulierenden Faktor-1-Rezeptors (CSF1R) kommt es zu einer Verringerung der Makrophagenzahl. Die Folgen einer anhaltenden Makrophagendepletion in Organen wie Leber, Haut, zentralem Nervensystem und Knochenmark sind derzeit nicht ausreichend bekannt.
• Arterielle Hypertonie: Unter der Behandlung wurde in klinischen Studien häufig ein Blutdruckanstieg beobachtet. Eine regelmäßige Blutdruckkontrolle wird empfohlen.
• Kreatininanstieg: Bei mit Vimseltinib behandelten Patienten wurde häufig ein Anstieg der Kreatininwerte festgestellt. Die zugrunde liegende Ursache ist bislang ungeklärt.
• Embryofetale Toxizität: Tierexperimentelle Daten deuten auf ein potenzielles Risiko für den Fetus hin. Vimseltinib kann bei Anwendung in der Schwangerschaft schädigend wirken. Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und bis 30 Tage nach der letzten Dosis eine zuverlässige Empfängnisverhütung anwenden. Bei Anwendung hormoneller Verhütungsmittel sollte zusätzlich eine Barrieremethode genutzt werden.
• Pruritus: Juckreiz trat bei einem relevanten Anteil der behandelten Patienten auf. Bei anhaltendem oder starkem Pruritus kann eine vorübergehende Therapiepause oder Dosisreduktion erforderlich sein.
• Erhöhung der Serumenzyme: Es wurden Anstiege der Leberenzyme (AST, ALT, alkalische Phosphatase) sowie der Kreatinphosphokinase beobachtet. Fälle von Leberschädigungen oder Rhabdomyolyse wurden bislang nicht berichtet, können jedoch nicht ausgeschlossen werden. Eine Anwendung bei Patienten mit bestehenden Leberfunktionsstörungen oder akuten Leber- bzw. Gallenwegserkrankungen sollte vermieden werden. Vor Beginn der Therapie sowie regelmäßig während der Behandlung ist die Leberfunktion zu kontrollieren: einmal monatlich in den ersten zwei Monaten, anschließend alle drei Monate im ersten Jahr und danach nach klinischer Notwendigkeit.

Alternativen

Vimseltinib ist derzeit der einzige in Deutschland zugelassene CSF1R-Inhibitor zur Behandlung symptomatischer tenosynovialer Riesenzelltumoren (TGCT), bei denen chirurgische Optionen ausgeschöpft sind.

Wirkstoff-Informationen

Molare Masse: 431,49 g·mol⁻¹