Vonicog alfa

Anwendung

Vonicog alfa ist indiziert bei Erwachsenen (ab 18 Jahren) mit Von-Willebrand-Syndrom, wenn eine Behandlung mit Desmopressin alleine nicht wirksam oder nicht indiziert ist, für die:

• Behandlung von Blutungen und Blutungen bei Operationen
• Vorbeugung von Blutungen bei Operationen

Der Wirkstoff darf nicht zur Behandlung von Hämophilie A angewendet werden.

Anwendungsart

Vonicog alfa ist als Pulver und Lösungsmittel erhältlich, die zur Herstellung einer Injektionslösung zur Verabreichung in eine Vene gemischt werden. Die Verabreichungsgeschwindigkeit sollte bei höchstens 4 ml/min liegen. Bei Auftreten von Sofortreaktionen des Patienten, die mit der Anwendung des Arzneimittels in Verbindung gebracht werden können, wie z.B. eine Tachykardie, soll die Infusionsgeschwindigkeit je nach klinischem Zustand des Patienten reduziert werden oder die Infusion abgebrochen werden.

Anwendungsempfehlung

Die Anwendung von Vonicog alfa zur Therapie des Von-Willebrand-Syndroms sollte unter Aufsicht eines in der Behandlung von Gerinnungsstörungen erfahrenen Arztes erfolgen.

Wirkmechanismus

Vonicog alfa ist ein rekombinanter humaner Von-Willebrand-Faktor (vWF) und gleicht bei Patienten mit Von-Willebrand-Syndrom den funktionellen Mangel des körpereigenen vWF aus. Der Wirkstoff unterstützt so die Hämostase über zwei zentrale Mechanismen.
Vonicog alfa fördert zunächst die primäre Blutstillung. Der Wirkstoff vermittelt die Adhäsion von Thrombozyten an das freigelegte Subendothel verletzter Gefäße, indem er sowohl an subendotheliale Strukturen wie Kollagen als auch an Thrombozytenrezeptoren (GPIb) bindet. Dadurch wird die Bildung eines primären Thrombozytenpfropfs unterstützt und die Blutungszeit verkürzt. Dieser Effekt setzt unmittelbar ein und hängt wesentlich vom Anteil hochmolekularer Von-Willebrand-Faktor-Multimere ab.
Darüber hinaus stabilisiert Vonicog alfa den endogenen Faktor VIII. Nach intravenöser Gabe bindet Vonicog alfa an den körpereigen gebildeten Faktor VIII und schützt ihn vor raschem Abbau. Dadurch steigt die FVIII:C-Aktivität zeitverzögert an. 

Pharmakokinetik

Resorption

• Vonicog alfa wird intravenös verabreicht. 
• Nach einer einzelnen Infusion steigt die FVIII:C-Aktivität innerhalb von sechs Stunden anhaltend an.

Verteilung

• In klinischen Untersuchungen zeigt Vonicog alfa eine längere mittlere Verweildauer (MRT) als plasmatischer Von-Willebrand-Faktor in Kombination mit plasmatischem Faktor VIII.
• Für vWF:RCo kann nach Gabe von Vonicog alfa eine höhere AUC_0-inf und eine längere Halbwertszeit beobachtet werden als nach Gabe von plasmatischem Von-Willebrand-Faktor mit plasmatischem Faktor VIII.
• Körpergewicht und Alter gelten als relevante Einflussfaktoren der vWF:RCo-Pharmakokinetik. Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit und Von-Willebrand-Syndrom-Typ haben keinen klinisch bedeutsamen Einfluss.

Metabolismus

• Als rekombinantes humanes Protein wird Vonicog alfa über physiologische proteolytische Abbauwege metabolisiert.
• Vonicog alfa enthält auch ultragroße vWF-Multimere, da während der Herstellung keine Proteolyse durch ADAMTS-13 erfolgt.

Elimination

• Die Pharmakokinetik von vWF:RCo ist im untersuchten Dosisbereich von 2,0 bis 80 I.E./kg dosisunabhängig.
• Die Pharmakokinetik von vWF:RCo bleibt über einen Beobachtungszeitraum von bis zu 4,3 Jahren zeitunabhängig.
• Nach Einzel- und Mehrfachgabe bei erwachsenen Patienten mit schwerem Von-Willebrand-Syndrom ergeben sich keine signifikanten Unterschiede der wichtigsten vWF-Pharmakokinetikparameter zwischen Behandlungsbeginn und Monat 12.

Dosierung

Die Dosis und Anwendungshäufigkeit mit Vonicog alfa werden individuell nach Körpergewicht, Art und Schweregrad der Blutung oder des Eingriffs, klinischem Bild sowie vWF:RCo- und FVIII:C-Werten festgelegt.

Allgemeine Dosierungsgrundlagen

1 I.E./kg Vonicog alfa erhöht den vWF:RCo-Plasmaspiegel im Allgemeinen um etwa 0,02 I.E./ml bzw. 2 %. Eine ausreichende Hämostase setzt eine FVIII:C-Aktivität von mindestens 0,4 I.E./ml bzw. mindestens 40 % voraus.
Wenn der FVIII:C-Ausgangswert unter 40 % liegt oder nicht bekannt ist, sowie bei akuten Blutungen, schweren Traumata oder Notfalleingriffen, soll mit der ersten Infusion zusätzlich rekombinanter Faktor VIII verabreicht werden.

Behandlung von Blutungsepisoden bei Erwachsenen und Kindern

Initialdosis

• 40 bis 80 I.E./kg Körpergewicht

Zielwerte

• vWF:RCo über 0,6 I.E./ml beziehungsweise über 60 %
• FVIII:C über 0,4 I.E./ml beziehungsweise über 40 %

Folgedosis

• 40 bis 60 I.E./kg alle 8 bis 24 Stunden
• Anwendung so lange, wie klinisch erforderlich
• Bei schweren Blutungen Aufrechterhaltung von vWF:RCo-Talspiegeln über 50 %

Dosisberechnung

• Vonicog-alfa-Dosis in I.E. = Dosis in I.E./kg × Körpergewicht in kg

Geplante Operationen bei Erwachsenen

Bei unzureichenden FVIII-Werten werden 12 bis 24 Stunden vor der Operation 40 bis 60 I.E./kg Vonicog alfa verabreicht.

Zielwerte für FVIII:C

• Mindestens 0,4 I.E./ml bei kleinen und oralen Eingriffen
• Mindestens 0,8 I.E./ml bei großen Eingriffen

Innerhalb von 3 Stunden vor Operationsbeginn sollen die FVIII:C-Werte gemessen werden. Werden die Zielwerte erreicht, wird innerhalb von einer Stunde vor dem Eingriff Vonicog alfa allein verabreicht. Werden die Zielwerte nicht erreicht, wird zusätzlich rekombinanter Faktor VIII gegeben.

Postoperative Substitution

• Individuell nach vWF:RCo- und FVIII:C-Werten, Pharmakokinetik und hämostatischem Bedarf
• Dosierungsintervalle im Allgemeinen zwischen zweimal täglich und alle 48 Stunden

Langzeitprophylaxe bei Erwachsenen

Zur langfristigen Blutungsprophylaxe werden 40 bis 60 I.E./kg Vonicog alfa zweimal wöchentlich angewendet. Je nach klinischem Ansprechen und Auftreten von Durchbruchblutungen können Anpassungen erforderlich sein:

• bis zu 80 I.E./kg
• bis zu dreimal wöchentlich

Nebenwirkungen

Zu den häufigen und sehr häufigen Nebenwirkungen, die während einer Therapie mit Vonicog alfa auftreten können, zählen:

• Kopfschmerzen
• Schwindelgefühl
• Vertigo
• Hypertonie
• Erbrechen
• Übelkeit
• Generalisierter Pruritus

Gelegentliche Nebenwirkungen, die potenziell unter Vonicog alfa auftreten können, umfassen:

• Geschmacksstörungen
• Tremor
• Tachykardie
• Tiefe Venenthrombosen
• Hitzewallungen
• Thoraxschmerzen
• Parästhesie an der Infusionsstelle
• Umkehrung der T-Welle im EKG

Wechselwirkungen

Für Arzneimittel, die humanen Von-Willebrand-Faktor enthalten, sind keine Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln bekannt.

Kontraindikation

Die Anwendung von Vonicog alfa ist kontraindiziert bei:

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile
• Bekannter allergischer Reaktion gegen Maus- oder Hamsterproteine

Schwangerschaft

Für die Anwendung von Vonicog alfa bei Schwangeren liegen keine Erfahrungen vor. Vonicog alfa soll während der Schwangerschaft nur bei eindeutiger Indikationsstellung angewendet werden. Das erhöhte Blutungsrisiko im Zusammenhang mit der Entbindung ist zu berücksichtigen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Vonicog alfa in die Muttermilch übergeht. Bei stillenden Frauen mit Von-Willebrand-Syndrom soll Vonicog alfa nur bei eindeutiger Indikationsstellung angewendet werden. Der mögliche Nutzen und das mögliche Risiko sind sorgfältig abzuwägen.

Verkehrstüchtigkeit

Vonicog alfa hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Anwendungshinweise

Folgende Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen sind bei der Anwendung von Vonicog alfa zu beachten:

• Akute Blutungen: Bei akut blutenden Patienten wird abhängig von der FVIII-Aktivität die gleichzeitige Anwendung von Vonicog alfa mit einem Faktor-VIII-Arzneimittel als Erstlinienbehandlung empfohlen.
• Rückverfolgbarkeit: Zur Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel müssen Bezeichnung und Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden.
• Überempfindlichkeitsreaktionen: Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich Anaphylaxie können auftreten. Mögliche Frühzeichen sind unter anderem Tachykardie, Engegefühl in der Brust, Giemen, akute Atemnot, Hypotonie, generalisierte Urtikaria, Pruritus, Rhinokonjunktivitis, Angioödem, Lethargie, Übelkeit, Erbrechen, Parästhesien und Unruhe.
• Überwachung während der Infusion: Während der Infusion ist eine engmaschige Überwachung erforderlich. Bei Anzeichen einer schweren allergischen Reaktion muss die Anwendung von Vonicog alfa sofort beendet und eine geeignete unterstützende Behandlung eingeleitet werden.
• Notfallversorgung: Eine angemessene medizinische Notfallversorgung einschließlich Ausstattung zur Behandlung anaphylaktischer Reaktionen muss verfügbar sein, insbesondere bei Patienten mit allergischen Reaktionen in der Anamnese.
• Thrombose und Embolie: Es besteht ein Risiko für thrombotische und embolische Ereignisse, insbesondere bei Patienten mit klinischen oder laboranalytischen Risikofaktoren für Thrombosen einschließlich niedriger ADAMTS-13-Spiegel. Risikopatienten müssen auf frühe Zeichen einer Thrombose überwacht werden.
• Thromboembolieprophylaxe: Eine Thromboembolieprophylaxe soll entsprechend den aktuellen Empfehlungen und dem klinischen Standard eingeleitet werden.
• FVIII:C-Kontrolle: Bei häufiger Anwendung von Vonicog alfa in Kombination mit rekombinantem Faktor VIII soll die FVIII:C-Aktivität im Plasma überwacht werden, um dauerhaft überhöhte FVIII:C-Spiegel und ein dadurch erhöhtes Thromboserisiko zu vermeiden.
• Kombination mit Faktor VIII: Wenn Faktor VIII zusammen mit Vonicog alfa angewendet wird, soll ein reines Faktor-VIII-Arzneimittel verwendet werden. Kombinationspräparate mit Von-Willebrand-Faktor können das Risiko thrombotischer Ereignisse zusätzlich erhöhen.
• Neutralisierende Antikörper: Patienten mit Von-Willebrand-Syndrom, insbesondere Typ 3, können neutralisierende Antikörper gegen den Von-Willebrand-Faktor entwickeln. Wird der erwartete vWF:RCo-Plasmaspiegel nicht erreicht oder lässt sich eine Blutung trotz geeigneter Dosis nicht kontrollieren, soll eine Untersuchung auf vWF-Inhibitoren erfolgen.
• Eingeschränkte Wirksamkeit bei Inhibitoren: Bei hohen Titern neutralisierender Antikörper gegen vWF kann die Behandlung mit Vonicog alfa unzureichend wirksam sein. In diesem Fall sind andere therapeutische Optionen zur Erreichung der Hämostase zu erwägen.
• Bindungsantikörper: Bei Patienten mit hochtitrigen Bindungsantikörpern infolge früherer Behandlung mit aus Plasma gewonnenem Von-Willebrand-Faktor kann eine höhere Dosis Vonicog alfa erforderlich sein. Die Dosierung soll auf Grundlage individueller pharmakokinetischer Daten angepasst werden.

Alternativen

Je nach Indikationsgebiet und patientenindividuellen Gegebenheiten kommen weitere Wirkstoffe in der Therapie des Von-Willebrand-Syndroms als Alternative infrage:

• Desmopressin
• Tranexamsäure
• Von-Willebrand-Faktor-Konzentrate
• Kombinationspräparate: Haemate P, Voncento und Wilate
• Reines vWF-Konzentrat: Willfact