Vorasidenib

Anwendung

Indikationen

Vorasidenib wird als Monotherapie bei Patienten mit diffusen, überwiegend nicht kontrastmittelanreichernden Astrozytomen oder Oligodendrogliomen des WHO-Grades 2 eingesetzt, sofern eine nachgewiesene IDH1-R132- oder IDH2-R172-Mutation vorliegt. Behandelt werden erwachsene und jugendliche Patienten ab 12 Jahren mit einem Körpergewicht von mindestens 40 kg, bei denen bislang ausschließlich eine operative Therapie erfolgt ist und nach Einschätzung des behandelnden Arztes aktuell keine unmittelbare Radio- oder Chemotherapie erforderlich ist.

Anwendungsart

Vorasidenib ist zur oralen Anwendung bestimmt. Die Tabletten werden einmal täglich etwa zur gleichen Tageszeit nüchtern eingenommen, wobei die Einnahme mindestens 2 Stunden vor und 1 Stunde nach der Tabletteneinnahme nicht mit Nahrung kombiniert werden darf. Die Tabletten müssen unzerkaut und ungeteilt mit Wasser geschluckt werden, da keine Daten zur Bioverfügbarkeit bei Manipulation der Tabletten vorliegen. 

Wirkmechanismus

Vorasidenib hemmt mutierte IDH1- und IDH2-Isoenzyme. Diese Mutationen führen in Gliomen zu einer pathologisch erhöhten Bildung des onkometaboliten 2-Hydroxyglutarats, das die epigenetische Regulation der Zelldifferenzierung stört und zur Onkogenese beiträgt. Durch die Blockade der mutierten IDH-Proteine wird die Produktion von 2-Hydroxyglutarat reduziert und eine Re-Differenzierung sowie verringerte Proliferation maligner Zellen ermöglicht. 

Pharmakokinetik

Resorption

• Schnelle Resorption; mediane Tmax 2 Stunden.
• Nahrungsaufnahme (fett-/fettreich) steigert Cmax und AUC signifikant.
• Steady State nach 2–3 Wochen.

Verteilung

• Großes scheinbares Verteilungsvolumen (~3930 l).
• Plasmaproteinbindung von Vorasidenib 97 %.
• Gute Penetration in Hirntumorgewebe (Tumor/Plasma-Ratio ~1,6).

Metabolisierung

• Primärer Metabolismus über CYP1A2, geringere Beiträge anderer CYP-Enzyme.
• Bildung des aktiven Metaboliten AGI-69460.

Elimination

• Ausscheidung überwiegend fäkal (85 %), 4,5 % renal.
• Terminale Halbwertszeit ~238 Stunden.

Besondere Hinweise

• Keine Anpassung bei leichter/mäßiger Leberfunktionsstörung notwendig.
• Keine Daten bei schwerer Leberfunktionsstörung.
• Nicht anwenden bei eGFR ≤40 ml/min/1,73 m².

Dosierung

Vorasidenib wird ab einem Körpergewicht von 40 kg bei Jugendlichen ab 12 Jahren und Erwachsenen in einer täglichen Einzeldosis von 40 mg eingenommen. Für Patienten unter 40 kg gibt es keine zugelassene Dosierungsempfehlung, da hierfür keine Daten vorliegen.

Die Therapie wird so lange fortgesetzt, wie sie wirksam ist und vertragen wird. Falls eine Dosis vergessen wurde, kann sie innerhalb von 6 Stunden nach dem üblichen Einnahmezeitpunkt noch nachgeholt werden. Danach sollte die nächste Dosis wieder zum regulären Zeitpunkt eingenommen werden. 

Nebenwirkungen

Sehr häufig:

Erhöhungen von ALT, AST und GGT treten häufig auf und stellen die häufigsten laborchemischen Veränderungen dar. Patienten berichten häufig über Ermüdung, Durchfall, abdominale Schmerzen sowie ein Schwindelgefühl. Eine Verminderung der Thrombozytenzahl ist ebenfalls sehr häufig und kann zu erhöhter Blutungsneigung führen.

Häufig:

Hyperglykämie, verminderter Appetit, Hypophosphatämie, gastro-ösophagealer Reflux und Dyspnoe werden regelmäßig beobachtet. Erhöhte alkalische Phosphatasewerte treten ebenfalls häufig auf.

Schwerwiegende Nebenwirkungen:

Schwerwiegende Hepatotoxizität bis hin zu Leberversagen sowie Autoimmunhepatitis wurden berichtet, wenngleich selten. ALT-Erhöhungen ≥Grad 3 führten bei etwa 3 % der Patienten zum Therapieabbruch. 

Wechselwirkungen

Folgende Wechselwirkungen sind bei der Anwendung von Vorasidenib zu beachten:

• Starke CYP1A2-Inhibitoren (z. B. Ciprofloxacin, Fluvoxamin) erhöhen die Vorasidenib-Exposition.
• Moderate CYP1A2-Induktoren (z. B. Rifampicin, Phenytoin) vermindern die Wirksamkeit.
• Vorasidenib reduziert die Plasmakonzentration zahlreicher CYP-Substrate (u. a. Antikonvulsiva, Immunsuppressiva, Opioide, Psychopharmaka).
• Hormonelle Kontrazeptiva können in der Wirkung abgeschwächt werden.
• Vorsicht bei gleichzeitiger Gabe von BCRP-Substraten wie Rosuvastatin.

Kontraindikationen

Vorasidenib darf nicht angewendet werden bei Überempfindlichkeit gegen Vorasidenib oder einen sonstigen Bestandteil.

Schwangerschaft

Vorasidenib darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, da tierexperimentelle Daten eine embryo-fetale Toxizität zeigen und ein Risiko für den Fötus nicht ausgeschlossen werden kann. Frauen im gebärfähigen Alter müssen vor Therapiebeginn einen Schwangerschaftstest durchführen lassen und während der Behandlung sowie mindestens 2 Monate nach der letzten Dosis eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden. 

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Vorasidenib oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Das Stillen muss während der Behandlung und für mindestens 2 Monate nach der letzten Dosis unterbrochen werden. 

Verkehrstüchtigkeit

Vorasidenib hat keinen oder nur einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. 

Anwendungshinweise

Folgende Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen sind bei der Anwendung von Vorasidenib zu beachten:

• Hepatotoxizität: Regelmäßige Kontrolle von ALT, AST, GGT und Bilirubin; Dosisanpassung bei Erhöhungen erforderlich.
• Karzinogenitätsrisiko: Präklinische Daten zeigen Hinweise auf ein mögliches karzinogenes Risiko, insbesondere auf Ebene der Leber, und da Langzeitdaten zur klinischen Sicherheit fehlen, kann ein Karzinogenitätsrisiko beim Menschen derzeit nicht ausgeschlossen werden.
• Hormonelle Kontrazeption: Da Vorasidenib die Plasmaspiegel hormoneller Kontrazeptiva vermindern kann, sollen Frauen im gebärfähigen Alter zusätzlich zu systemischen hormonellen Verhütungsmitteln während der Behandlung und für mindestens 2 Monate nach der letzten Dosis eine Barrieremethode anwenden.
• Nierenfunktionsstörung: Nicht anwenden bei eGFR ≤40 ml/min/1,73 m².
• Leberfunktionsstörung: Vorsicht bei schwerer Leberinsuffizienz; engmaschige Überwachung erforderlich.
• Reproduktion: Potenziell negative Effekte auf Fertilität in Tierstudien; Beratung empfohlen.

Alternativen

Für diffuse Gliome WHO-Grad 2 mit IDH-Mutation ist Vorasidenib seit 2025 die erste und einzige zugelassene zielgerichtete Therapieoption.