Vortioxetin

Anwendung

Vortioxetin (Brintellix) ist indiziert zur Behandlung von Episoden einer Major Depression bei Erwachsenen.

In Deutschland wurde der Vertrieb von Brintellix aus wirtschaftlichen Gründen eingestellt.

Wirkmechanismus

Vortioxetin ist ein Antidepressivum, das als selektiver Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI) und Modulator mehrerer Serotoninrezeptoren wirkt. Es ist ein Agonist an 5-HT_1A-Rezeptoren, ein partieller Agonist an 5-HT_1B-Rezeptoren und ein Antagonist an 5-HT₃-, 5-HT_1D- und 5-HT₇-Rezeptoren. Diese vielfältige Interaktion mit dem Serotoninsystem trägt dazu bei, die Freisetzung verschiedener Neurotransmitter im Gehirn zu beeinflussen, was zur Linderung depressiver Symptome beitragen kann.

Pharmakokinetik

Resorption

• Maximale Plasmakonzentrationen werden typischerweise nach etwa 7 bis 11 Stunden erreicht.
• Nach wiederholter Gabe von 5 bis 20 mg täglich steigen die Plasmaspiegel dosisabhängig an.
• Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt etwa 75 %.
• Die gleichzeitige Nahrungsaufnahme hat keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik.

Verteilung

• Das große Verteilungsvolumen weist auf eine ausgeprägte extravaskuläre Gewebeverteilung hin.
• Vortioxetin ist stark an Plasmaproteine gebunden, mit einem Bindungsgrad von etwa 98 bis 99 %.
• Die Proteinbindung ist unabhängig von der Plasmakonzentration.

Metabolismus

• Der Abbau erfolgt überwiegend in der Leber.
• Der wichtigste Stoffwechselweg ist die oxidative Metabolisierung über CYP2D6.
• In geringerem Umfang sind auch CYP3A4/5 und CYP2C9 beteiligt.
• Im Anschluss erfolgt eine Konjugation mit Glucuronsäure.
• Vortioxetin zeigt keine klinisch relevante Hemmung oder Induktion wichtiger CYP-Isoenzyme.
• Der Wirkstoff ist ein schwaches Substrat und ein schwacher Inhibitor des P-Glykoproteins.
• Der Hauptmetabolit ist pharmakologisch nicht wirksam.

Elimination

• Die mittlere Eliminationshalbwertszeit beträgt etwa 66 Stunden.
• Die orale Clearance liegt bei rund 33 l/h.
• Die Metaboliten werden überwiegend renal und zu einem geringeren Teil über die Fäzes ausgeschieden.
• Unverändertes Vortioxetin wird nur in sehr geringen Mengen ausgeschieden.
• Steady-State-Konzentrationen werden nach ungefähr zwei Wochen kontinuierlicher Einnahme erreicht.

Dosierung

Dosierung

• Standarddosierung: Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 10 mg Vortioxetin einmal täglich. Abhängig vom klinischen Ansprechen und der Verträglichkeit kann die Dosis auf maximal 20 mg einmal täglich erhöht oder auf minimal 5 mg einmal täglich reduziert werden.
• Behandlungsdauer: Nach Abklingen der depressiven Symptomatik wird zur Stabilisierung des Therapieerfolgs eine Weiterbehandlung über mindestens sechs Monate empfohlen.
• Beendigung der Behandlung: Die Therapie kann ohne schrittweise Dosisreduktion beendet werden. Ein Ausschleichen ist nicht erforderlich.

Besondere Patientengruppen

• Ältere Patienten ab 65 Jahren: Als Anfangsdosis wird grundsätzlich 5 mg Vortioxetin einmal täglich empfohlen. Bei Dosierungen über 10 mg ist besondere Vorsicht geboten, da hierfür nur begrenzte klinische Daten vorliegen.
• Gleichzeitige Anwendung starker CYP2D6-Inhibitoren: Bei Kombination mit starken CYP2D6-Inhibitoren wie Bupropion, Chinidin, Fluoxetin oder Paroxetin kann eine Reduktion der Vortioxetin-Dosis erforderlich sein.
• Gleichzeitige Anwendung von CYP-Induktoren: Bei gleichzeitiger Behandlung mit starken CYP-Induktoren wie Rifampicin, Carbamazepin oder Phenytoin kann abhängig vom Therapieansprechen eine Dosisanpassung in Erwägung gezogen werden.
• Kinder und Jugendliche: Für Kinder im Alter von 7 bis 11 Jahren liegen keine Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit vor. Bei Jugendlichen im Alter von 12 bis 17 Jahren mit Major Depression ist Vortioxetin nicht anzuwenden, da ein Wirksamkeitsnachweis fehlt.
• Nieren- oder Leberfunktionsstörung: Bei eingeschränkter Nierenfunktion sowie bei leichter bis mäßiger Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei schwerer Leberfunktionsstörung ist Vorsicht geboten, da nur begrenzte Daten vorliegen.

Nebenwirkungen

Zu den sehr häufigen bzw. häufigen Nebenwirkungen, die während einer Therapie mit Vortioxetin auftreten können, zählen:

• Abnorme Träum
• Schwindelgefühl
• Übelkeit
• Diarrhö, Obstipation sowie Erbrechen
• Pruritus, einschließlich generalisiertem Pruritus
• Hyperhidrosis

Gelegentliche Nebenwirkungen, die potenziell unter Vortioxetin auftreten können, umfassen:

• Halluzinationen
• Hitzegefühl
• Nächtliche Schweißausbrüche

Weitere Nebenwirkungen von Vortioxetin unbekannter Häufigkeit sind:

• Anaphylaktische Reaktionen
• Hyperprolaktinämie
• Hyponatriämie
• Schlaflosigkeit
• Agitiertheit
• Aggression
• Serotonin-Syndrom
• Kopfschmerz
• Hämorrhagie (einschließlich Kontusion, Ekchymose, Epistaxis, gastrointestinale oder vaginale Blutungen) 
• Angioödem
• Urtikaria
• Ausschlag

Wechselwirkungen

Folgende Wechselwirkungen sind bei der Anwendung von Vortioxetin zu beachten:

• Metabolisierung: Vortioxetin wird hauptsächlich in der Leber abgebaut, vorrangig durch CYP2D6 und in geringerem Maße durch CYP3A4/5 und CYP2C9.
• Wechselwirkungen mit MAO-Hemmern: Kombination mit irreversiblen, nicht-selektiven MAO-Hemmern ist kontraindiziert (Risiko eines Serotonin-Syndroms). Bei reversiblen, selektiven MAO-A-Hemmern (z.B. Moclobemid) und nicht-selektiven MAO-Hemmern (z.B. Linezolid) ist Vorsicht geboten.
• Wechselwirkungen mit serotonergen Arzneimitteln: Gleichzeitige Anwendung mit anderen serotonergen Medikamenten (z.B. Tramadol, Triptane) kann ein Serotonin-Syndrom auslösen. Vorsicht bei Kombination mit Johanniskraut.
• Krampfschwellensenkende Medikamente: Vorsicht bei gleichzeitiger Anwendung von Medikamenten, die die Krampfschwelle senken
• CYP2D6-Inhibitoren: Vortioxetin-Exposition kann sich z. B. bei gleichzeitiger Anwendung mit Bupropion erhöhen.
• CYP3A4- und CYP2C9-Inhibitoren: Geringfügige Zunahme der Vortioxetin-Exposition bei gleichzeitiger Anwendung.
• Wechselwirkungen bei schlechten CYP2D6-Metabolisierern: Stärkere Erhöhung der Vortioxetin-Exposition möglich.
• CYP450-Induktoren: Vortioxetin-Exposition kann sich verringern, z.B. bei gleichzeitiger Anwendung mit Rifampicin.
• CYP450-Substrate: Keine relevante Inhibition oder Induktion durch Vortioxetin.
• Alkohol: Keine signifikante Beeinträchtigung, aber Alkoholkonsum während der Behandlung ist nicht ratsam.
• Acetylsalicylsäure: Keine Wirkung auf die Pharmakokinetik von Vortioxetin.
• Antikoagulanzien und Thrombozytenaggregationshemmer: Keine signifikanten Effekte, aber Vorsicht ist geboten.
• Lithium, Tryptophan: Keine klinisch relevante Wirkung, aber Vorsicht bei gleichzeitiger Anwendung.

Kontraindikationen

Vortioxetin darf nicht angewendet werden bei:

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff
• Anwendung von nicht-selektiven oder selektiven Monoaminoxidase-Hemmern (MAO-Hemmern)

Schwangerschaft

Es gibt nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Vortioxetin bei schwangeren Frauen. Tierstudien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt.

Bei Neugeborenen, deren Mütter serotonerge Arzneimittel während der Schwangerschaft einnahmen, können Symptome wie Atemnot, Krampfanfälle, Schwierigkeiten bei der Nahrungsaufnahme, Erbrechen und Schlafstörungen auftreten. Diese könnten auf Entzugserscheinungen oder übermäßige serotonerge Aktivität zurückzuführen sein und treten meist kurz nach der Geburt auf.

Es gibt zudem Hinweise darauf, dass die Anwendung von SSRIs während der Schwangerschaft, insbesondere im späten Stadium, das Risiko einer persistierenden pulmonalen Hypertonie bei Neugeborenen erhöhen kann. Obwohl kein direkter Zusammenhang mit Vortioxetin nachgewiesen wurde, kann dieses Risiko aufgrund des ähnlichen Wirkmechanismus nicht ausgeschlossen werden.

Vortioxetin darf deshalb während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn es unbedingt notwendig ist.

Stillzeit

Tierstudien zeigen, dass Vortioxetin in die Milch übergeht, was darauf hindeutet, dass es auch beim Menschen in die Muttermilch übergehen könnte. Ein Risiko für den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss deshalb abgewogen werden, ob das Stillen unterbrochen oder die Behandlung mit Vortioxetin beendet wird, wobei der Nutzen des Stillens für das Kind und der Nutzen der Therapie für die Mutter berücksichtigt werden sollten.

Verkehrstüchtigkeit

Vortioxetin hat keinen oder nur einen geringfügigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Da unter der Behandlung Nebenwirkungen wie Schwindel auftreten können, ist insbesondere zu Beginn der Therapie sowie bei Dosiserhöhungen oder Dosisreduktionen Vorsicht geboten, wenn Fahrzeuge geführt oder potenziell gefährliche Maschinen bedient werden.

Anwendungshinweise

Folgende Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen sind bei der Anwendung von Vortioxetin zu beschten:

• Anwendung bei Kindern und Jugendlichen: Nicht empfohlen für unter 18-Jährige, da Sicherheit und Wirksamkeit unklar. Risiko für suizidales Verhalten und Feindseligkeit bei jungen Patienten höher.
• Suizidrisiko: Erhöhtes Risiko für Suizidgedanken und -verhalten bei depressiven Patienten, besonders zu Behandlungsbeginn. Besondere Überwachung bei Patienten mit Suizidgedanken in der Vorgeschichte.
• Krampfanfälle: Vorsicht bei Patienten mit Epilepsie oder Krampfanfällen in der Vorgeschichte.
• Serotonin-Syndrom und malignes neuroleptisches Syndrom: Risiko für lebensbedrohliche Zustände bei gleichzeitiger Einnahme von serotonergen Wirkstoffen, MAO-Hemmern, Antipsychotika und anderen Dopaminantagonisten. Überwachung auf Symptome und sofortiges Absetzen bei Auftreten.
• Manie/Hypomanie: Vorsicht bei Patienten mit manischer oder hypomanischer Vorgeschichte.
• Hämorrhagie: Risiko für ungewöhnliche Blutungen, besonders bei gleichzeitiger Einnahme von Blutverdünnern oder bei Blutungsneigung.
• Hyponatriämie: Selten, aber möglich, besonders bei älteren Patienten oder solchen mit Leberzirrhose.
• Ältere Patienten: Begrenzte Daten verfügbar; Vorsicht bei Dosen über 10 mg täglich.
• Nieren- und Leberfunktionsstörungen: Vorsicht bei schweren Nieren- oder Leberfunktionsstörungen, da begrenzte Daten verfügbar.

Alternativen

Alternativen von Vortioxetin hängen von der spezifischen Situation und den Bedürfnissen des Patienten ab. Es gibt verschiedene Klassen von Antidepressiva, die als Alternativen in Betracht gezogen werden können:

Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRIs)

• Beispiele: Fluoxetin, Sertralin, Citalopram, Escitalopram, Paroxetin.
• Häufig verwendet zur Behandlung von Depressionen und Angststörungen.

Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SNRIs)

• Beispiele: Venlafaxin, Duloxetin, Desvenlafaxin.
• Ähnlich wie SSRIs, aber auch wirksam bei chronischen Schmerzsyndromen.

Trizyklische Antidepressiva (TCAs)

• Beispiele: Amitriptylin, Nortriptylin, Imipramin
• Ältere Klasse von Antidepressiva, oft wirksam, aber mit mehr potenziellen Nebenwirkungen.

Monoaminooxidase-Hemmer (MAO-Hemmer)

• Beispiele: Tranylcypromin
• Wird in der Regel bei Patienten eingesetzt, die auf andere Antidepressiva nicht ansprechen.

Atypische Antidepressiva

• Beispiele: Bupropion, Mirtazapin
• Eine heterogene Gruppe, die nicht in die oben genannten Kategorien fällt.

Noradrenalin-Dopamin-Wiederaufnahmehemmer (NDRI)

• Beispiel: Bupropion
• Kann bei Patienten mit Energieverlust und Antriebsmangel hilfreich sein.