Zanidatamab

Anwendung

Indikationen

Zanidatamab (Ziihera) ist als Monotherapie zur Behandlung von Erwachsenen mit inoperablem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem HER2-positivem (IHC 3+) biliärem Karzinom indiziert, die zuvor mit mindestens einer systemischen Therapie behandelt wurden. Die Patientenauswahl erfordert einen dokumentierten HER2-positiven Tumorstatus (IHC 3+), ermittelt mit einem CE-gekennzeichneten In-vitro-Diagnostikum.

Anwendungsart

Zanidatamab ist als Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung erhältlich. Die Verabreichung erfolgt als intravenöse Infusion alle zwei Wochen. Eine Prämedikation mit einem Corticosteroid, einem Antihistaminikum und einem Antipyretikum wird 30 bis 60 Minuten vor jeder Infusion empfohlen. Die Infusionsdauer beträgt bei den ersten beiden Gaben 120 bis 150 Minuten und kann bei guter Verträglichkeit ab der dritten Infusion auf 90 Minuten bzw. ab der fünften Infusion auf 60 Minuten verkürzt werden.

Wirkmechanismus

Zanidatamab ist ein dualer, HER2-gerichteter bispezifischer Antikörper, der gleichzeitig an die extrazellulären Domänen 2 und 4 auf separaten HER2-Monomeren bindet (Bindung in trans). Diese Bindung führt zu einer Internalisierung des Rezeptors und einer Reduktion der HER2-Expression auf der Zelloberfläche. Zanidatamab induziert komplementabhängige Zytotoxizität (CDC), antikörperabhängige zelluläre Zytotoxizität (ADCC) und antikörperabhängige zelluläre Phagozytose (ADCP). Diese Mechanismen bewirken eine Hemmung des Tumorwachstums und das Absterben der Tumorzellen.

Pharmakokinetik

Resorption

• Zanidatamab wird als intravenöse Infusion verabreicht.
• Nach der ersten Dosis von 20 mg/kg betrug der geometrische Mittelwert der C_max 455 µg/ml.
• Im Steady-State (ab Zyklus 4) stieg die C_max auf 600 µg/ml.

Verteilung

• Das zentrale Verteilungsvolumen (Vc) beträgt etwa 3,51 l.
• Das periphere Verteilungsvolumen (Vp) liegt bei etwa 3,95 l.

Metabolisierung

• Als monoklonaler IgG1-Antikörper wird Zanidatamab über proteolytischen Katabolismus abgebaut.
• Eine Beeinflussung von Cytochrom-P450-Enzymen wird nicht erwartet.

Elimination

• Die geschätzte terminale Halbwertszeit beträgt etwa 21 Tage.
• Die typische Clearance liegt bei 0,0115 l/h.
• Der Steady-State wird nach etwa 3,5 Monaten (5 Halbwertszeiten) erreicht.

Besondere Hinweise

• Die Pharmakokinetik zeigt eine nichtlineare Kinetik mit schnellerer Clearance bei niedrigen Dosen.
• Bei leichter oder mäßiger Nieren- oder Leberfunktionsstörung wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetik beobachtet.
• Alter, Geschlecht, Rasse und Körpergewicht haben keinen klinisch signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik.

Dosierung

Die empfohlene Dosis beträgt 20 mg/kg Zanidatamab als intravenöse Infusion alle zwei Wochen. Die Behandlung wird bis zur Progression der Erkrankung oder bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität fortgeführt.

• Linksventrikuläre Funktionsstörung: Bei absoluter Abnahme der LVEF um ≥ 16 Prozentpunkte gegenüber dem Ausgangswert oder bei LVEF < 50 % mit Abnahme ≥ 10 Prozentpunkte ist die Behandlung zu unterbrechen. Bei fehlender Erholung ist sie dauerhaft abzusetzen.
• Infusionsreaktionen: Je nach Schweregrad (Grad 1–4) kann eine Reduktion der Infusionsrate, eine Unterbrechung oder ein dauerhaftes Absetzen erforderlich sein.
• Pneumonitis: Bei bestätigter Pneumonitis Grad ≥ 2 ist die Behandlung dauerhaft abzusetzen.
• Besondere Patientengruppen: Bei leichter oder mäßiger Nieren- oder Leberfunktionsstörung sowie bei Patienten ab 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Nebenwirkungen

• Sehr häufig: Diarrhoe, Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion, Ermüdung/Fatigue, Anämie, Ausschlag, Abdominalschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, verminderter Appetit, Alaninaminotransferase erhöht, Aspartataminotransferase erhöht
• Häufig: Auswurffraktion verkleinert
• Gelegentlich: Pneumonitis

Wechselwirkungen

Folgende Wechselwirkungen sind bei der Anwendung von Zanidatamab zu beachten:

• Es wurden keine speziellen klinischen Studien zu Arzneimittelwechselwirkungen durchgeführt.
• Als Antikörper wird nicht erwartet, dass Zanidatamab Cytochrom-P450-Enzyme beeinflusst.
• Es sind keine Wechselwirkungen über Mechanismen bekannt, die mit proinflammatorischen Zytokinen in Zusammenhang stehen.

Kontraindikationen

Zanidatamab darf nicht angewendet werden bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.

Schwangerschaft

Aufgrund des Wirkmechanismus kann Zanidatamab den Fötus schädigen. Es liegen keine Daten zur Anwendung in der Schwangerschaft bei Menschen oder Tieren vor; für andere HER2-gerichtete Antikörper wurden Fälle von Oligohydramnion mit Lungenhypoplasie, Skelettanomalien und Tod des Neugeborenen berichtet. Die Anwendung während der Schwangerschaft wird nicht empfohlen; Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und bis 4 Monate nach der letzten Dosis eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Zanidatamab in die Muttermilch übergeht. Es muss eine Entscheidung getroffen werden, ob das Stillen oder die Behandlung zu unterbrechen ist, wobei der Nutzen des Stillens für das Kind und der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen sind.

Verkehrstüchtigkeit

Zanidatamab hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Aufgrund der möglichen Ermüdung sollten Patienten beim Führen von Fahrzeugen oder Bedienen von Maschinen Vorsicht walten lassen.

Anwendungshinweise

Folgende Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen sind bei der Anwendung von Zanidatamab zu beachten:

• Linksventrikuläre Funktionsstörung: Die LVEF ist vor Beginn und in regelmäßigen Abständen während der Behandlung mittels Echokardiogramm oder MUGA zu beurteilen. Zanidatamab wurde nicht bei Patienten mit einem LVEF-Ausgangswert < 50 %, Myokardinfarkt oder instabiler Angina innerhalb der letzten 6 Monate oder klinisch signifikanter Herzerkrankung untersucht.
• Infusionsreaktionen: Vor jeder Dosis ist eine Prämedikation mit Corticosteroid, Antihistaminikum und Antipyretikum zu verabreichen. Patienten sind während und nach der Infusion auf Anzeichen einer Infusionsreaktion zu überwachen.
• Pneumonitis: Patienten sind auf Anzeichen und Symptome einer Pneumonitis zu überwachen. Bei bestätigter Pneumonitis Grad ≥ 2 ist die Behandlung dauerhaft abzusetzen.
• Embryofetale Toxizität: Vor Behandlungsbeginn ist ein Schwangerschaftstest durchzuführen. Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und bis 4 Monate nach der letzten Dosis eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Alternativen

Als mögliche Alternativen zu Zanidatamab kommen folgende Wirkstoffe infrage:

• Trastuzumab-Deruxtecan als Antikörper-Wirkstoff-Konjugat mit Wirksamkeit bei HER2-positiven soliden Tumoren.
• Trastuzumab in Kombination mit Pertuzumab als duale HER2-gerichtete Antikörpertherapie.
• Fluorouracil und Oxaliplatin (FOLFOX) als Chemotherapieoption in der Zweitlinientherapie des biliären Karzinoms.