Zolbetuximab

Anwendung

Zolbetuximab ist induziert als Kombinationstherapie mit Fluoropyrimidin- und Platin-haltiger Chemotherapie zur Erstlinienbehandlung von erwachsenen Patienten mit lokal fortgeschrittenem inoperablem oder metastasiertem HER2-negativem Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs, deren Tumore Claudin (CLDN) 18.2 positiv sind.

Anwendungsart

Zolbetuximab wird intravenös über mindestens zwei Stunden infundiert und darf nicht als Bolus- oder Druckinjektion verabreicht werden. Wird es am selben Tag mit einer Fluoropyrimidin- und Platin-haltigen Chemotherapie gegeben, muss Zolbetuximab zuerst verabreicht werden. Die Infusion sollte zunächst langsam über 30 bis 60 Minuten gestartet und dann je nach Verträglichkeit schrittweise erhöht werden. Überschreitet die Infusionsdauer die maximale Aufbewahrungszeit von acht Stunden bei Raumtemperatur, muss die Lösung entsorgt und ein neuer Infusionsbeutel vorbereitet werden.

Wirkmechanismus

Zolbetuximab ist ein chimärer monoklonaler IgG1-Antikörper, der gezielt an das Tight-Junction-Protein Claudin-18.2 (CLDN18.2) bindet und selektiv CLDN18.2-exprimierende Tumorzellen zerstört. Dies geschieht durch antikörperabhängige zellvermittelte Zytotoxizität und komplementabhängige Zytotoxizität. Studien zeigen, dass zytotoxische Chemotherapeutika die CLDN18.2-Expression auf Tumorzellen erhöhen und dadurch die Wirksamkeit von Zolbetuximab verstärken.

Pharmakokinetik

Resorption

• Die Plasmakonzentration erreicht das Maximum (C_max) am Ende der Infusion.
• Die Pharmakokinetik ist bei Dosierungen zwischen 33 mg/m² und 1.000 mg/m² dosisproportional.
• Nach Verabreichung von 800/600 mg/m² alle drei Wochen wurde das Steady State nach 24 Wochen erreicht. C_max: 453 (±82) μg/ml; AUCtau: 4.125 (±1.169) Tag∙μg/ml
• Nach Verabreichung von 800/400 mg/m² alle zwei Wochen wurde das Steady State nach 22 Wochen erreicht. C_max: 359 (±68) μg/ml; AUCtau: 2.758 (±779) Tag∙μg/ml

Verteilung

• Der geschätzte Mittelwert für das Verteilungsvolumen im Steady State betrug für Zolbetuximab 5,5 l.

Metabolismus

• Wie andere monoklonale Antikörper wird Zolbetuximab proteolytisch abgebaut.
• Die Metabolisierung erfolgt über zellulären Katabolismus, wobei der Antikörper in kleine Peptide und Aminosäuren zerlegt wird.

Elimination

• Die Clearance von Zolbetuximab nimmt mit der Zeit ab, wobei eine maximale Reduktion von 57,6% gegenüber den Ausgangswerten beobachtet wurde.
• Die Steady-State-Clearance (CL_ss) beträgt 0,0117 l/h.
• Die Halbwertszeit (t_½) variiert während der Behandlung zwischen 7,6 und 15,2 Tagen, was eine Intervallgabe im Abstand von zwei bis drei Wochen ermöglicht.

Besondere Patientengruppen

• Ältere Patienten: Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
• Ethnische Herkunft und Geschlecht: Es wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in der Pharmakokinetik zwischen den Geschlechtern beobachtet. Auch die ethnische Herkunft hat keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik.
• Nierenfunktionsstörung: Bei Patienten mit leichter oder moderater Nierenfunktionsstörung wurden keine relevanten Änderungen der Pharmakokinetik festgestellt.
• Leberfunktionsstörung: Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in der Pharmakokinetik beobachtet.

Dosierung

Vor der Anwendung

• Falls der Patient vor der Zolbetuximab-Gabe Übelkeit oder Erbrechen hat, sollten die Symptome vor der Infusion auf Grad ≤1 abgeklungen sein.
• Prämedikation mit Antiemetika wird empfohlen, um Übelkeit und Erbrechen zu reduzieren und die Therapie fortsetzen zu können. Dazu gehören NK-1-Rezeptorantagonisten und 5-HT3-Rezeptorantagonisten
• Eine Prämedikation mit systemischen Kortikosteroiden kann vor der ersten Infusion erwogen werden.

Empfohlene Dosis

• Die Dosis von Zolbetuximab wird basierend auf der Körperoberfläche berechnet.
• Initial- und Erhaltungsdosen erfolgen nach einem festen Schema
• Initialdosis: 800 mg/m² intravenös an Tag 1 des ersten Zyklus
• Erhaltungsdosis: 600 mg/m² alle drei Wochen, Beginn drei Wochen nach der Initialdosis oder 400 mg/m² alle zwei Wochen, Beginn zwei Wochen nach der Initialdosis
• Dauer der Behandlung: Bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis zum Auftreten inakzeptabler Nebenwirkungen.
• Zolbetuximab ist während der Therapie in Kombination mit Fluoropyrimidin- und Platin-haltiger Chemotherapie zu verabreichen.

Dosisanpassungen

• Eine Dosisreduktion von Zolbetuximab ist nicht vorgesehen.
• Bei milden bis moderaten Nebenwirkungen: Reduzierung der Infusionsrate oder Therapieunterbrechung.
• Genauere Informationen zu Anpassung der Dosis und Anpassung der Infusionsraten können den Fachinformationen entnommen werden.
• Bei schweren oder nicht tolerierbaren Nebenwirkungen: Beendigung der Therapie

Besondere Patientengruppen

• Ältere Patienten: Keine Dosisanpassung erforderlich für Patienten ≥65 Jahre.
• Nierenfunktionsstörung: Keine Dosisanpassung erforderlich bei leichter und moderater Nierenfunktionsstörung. Keine Dosisempfehlung für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung.
• Leberfunktionsstörung: Keine Dosisanpassung erforderlich bei leichter Leberfunktionsstörung. Keine Dosisempfehlung für Patienten mit moderater oder schwerer Leberfunktionsstörung.
• Kinder und Jugendliche: Zolbetuximab ist nicht für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen mit Adenokarzinomen des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs vorgesehen, da kein relevanter Nutzen nachgewiesen wurde.

Überdosierung

Bei einer Überdosierung von Zolbetuximab sollte der Patient engmaschig auf mögliche Nebenwirkungen überwacht werden. Falls erforderlich, ist eine symptomatische und unterstützende Behandlung einzuleiten, da kein spezifisches Antidot verfügbar ist.

Nebenwirkungen

Zu den häufigen und sehr häufigen Nebenwirkungen, die während einer Therapie mit Zolbetuximab auftreten können, zählen:

• Neutropenie (erniedrigte Neutrophilenzahl)
• Arzneimittelüberempfindlichkeit
• Hypoalbuminämie
• verminderter Appetit
• Hypertonie
• Erbrechen
• Übelkeit
• Dyspepsie
• Hypersalivation
• Fieber
• periphere Ödeme
• Schüttelfrost
• Gewichtsverlust
• infusionsbedingte Reaktion

Die vollständigen Angaben können der jeweiligen Fachinformation entnommen werden.

Wechselwirkungen

Es liegen keine spezifischen Untersuchungen zu Arzneimittelwechselwirkungen mit Zolbetuximab vor. Zolbetuximab wird durch proteolytischen Katabolismus eliminiert, sodass keine Wechselwirkungen mit Cytochrom-P450-Enzymen oder anderen metabolischen Prozessen zu erwarten sind.

Kontraindikationen

Die Anwendung von Zolbetuximab ist generell kontraindiziert bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff.

Schwangerschaft

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Zolbetuximab in der Schwangerschaft vor. In Tierstudien traten keine negativen Effekte auf. Die Anwendung sollte dennoch nur erfolgen, wenn der Nutzen das Risiko überwiegt.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Zolbetuximab in die Muttermilch übergeht oder welche Auswirkungen es auf den Säugling oder die Milchproduktion hat. Da Antikörper in die Muttermilch übertreten können und mögliche schwerwiegende Nebenwirkungen beim gestillten Kind nicht ausgeschlossen werden können, wird empfohlen, während der Behandlung mit Zolbetuximab nicht zu stillen.

Verkehrstüchtigkeit

Zolbetuximab hat keinen oder nur einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Anwendungshinweise

Bei der Anwendung von Zolbetuximab sind folgende Warnhinweise zu beachten:

Überempfindlichkeitsreaktionen

• Während klinischer Studien traten Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich anaphylaktischer Reaktionen, bei Patienten auf, die Zolbetuximab in Kombination mit Chemotherapie erhielten.
• Patienten sollten während und mindestens zwei Stunden nach der Infusion auf Anzeichen einer Anaphylaxie (Urtikaria, Husten, Atemgeräusche, Engegefühl im Hals) überwacht werden.
• Falls Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten, ist eine Anpassung der Infusionsrate oder Unterbrechung der Behandlung gemäß den empfohlenen Dosisanpassungen erforderlich.

Infusionsbedingte Reaktionen

• In klinischen Studien wurden infusionsbedingte Reaktionen beobachtet, darunter Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Hypersalivation, Fieber, Schüttelfrost, Brustkorbbeschwerden, Rückenschmerzen, Husten und Bluthochdruck.
• Diese Symptome lassen sich meist durch Unterbrechung der Infusion kontrollieren.
• Falls erforderlich, sollten Dosisanpassungen vorgenommen werden.

Übelkeit und Erbrechen

• Übelkeit und Erbrechen gehören zu den häufigsten gastrointestinalen Nebenwirkungen von Zolbetuximab.
• Vor jeder Infusion wird eine Prämedikation mit Antiemetika empfohlen, um diese Nebenwirkungen zu minimieren.
• Patienten sollten während und nach der Infusion überwacht und symptomatisch behandelt werden (z. B. durch Flüssigkeitsgabe oder weitere Antiemetika).

Risikominderung vor Beginn der Behandlung

• Vor der Therapie sollte das individuelle Risiko für gastrointestinale Nebenwirkungen beurteilt werden.
• Eine frühzeitige Kontrolle von Übelkeit und Erbrechen ist wichtig, um eine verminderte Zolbetuximab-Exposition oder eine Unterbrechung der Chemotherapie zu vermeiden.
• Während der Infusion sollten Patienten engmaschig überwacht und bei Bedarf die Infusionsrate reduziert oder die Infusion unterbrochen werden.

Aus klinischen Studien ausgeschlossene Patienten

• Die folgenden Patienten wurden von den klinischen Studien mit Zolbetuximab ausgeschlossen: Patienten mit Magenentleerungsstörungen (partielle oder vollständige Obstruktion), Patienten mit aktiven Virusinfektionen (HIV, Hepatitis B oder C), Patienten mit schweren Herz-Kreislauf-Erkrankungen (darunter: Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse III oder IV), Vorgeschichte schwerwiegender ventrikulärer Arrhythmien, verlängertes QTc-Intervall), Patienten mit Hirnmetastasen

Alternativen

Als alternative Antikörpertherapie kann Trastuzumab in der First-line-Therapie des Magenkarzinoms bei Nachweis einer HER-2-neu-Überexpression zusätzlich zu einer Chemotherapie nach Protokoll angewendet werden. Zolbetuximab wird hingegen gezielt bei HER2-negativem Adenokarzinom mit einer CLDN18.2-Expression eingesetzt.