Chenodesoxycholsäure

Anwendung

Chenodesoxycholsäure wird zur Behandlung der zerebrotendinösen Xanthomatose (CTX), einer angeborenen Störung der primären Gallensäuresynthese aufgrund eines Sterol-27-Hydroxylase-Mangels, bei Säuglingen ab einem Alter von 1 Monat, Kindern, Jugendlichen und Erwachsenen angewendet.

Anwendungsart

Chenodesoxycholsäure wird oral in Form von Hartkapseln eingenommen. Die Kapseln können zu den Mahlzeiten oder unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden und sollten mit ausreichend Wasser täglich etwa zur gleichen Zeit eingenommen werden. Bei Säuglingen und Kindern, die keine Kapseln schlucken können, können die Kapseln vorsichtig geöffnet und der Inhalt einer 8,4-%-Natriumhydrogencarbonat-Lösung zugegeben werden.

Wirkmechanismus

Chenodesoxycholsäure ist eine primäre Gallensäure, die im enterohepatischen Kreislauf zirkuliert und die Gallensäuresynthese über einen negativen Feedback-Mechanismus reguliert. Bei der Cerebrotendinösen Xanthomatose (CTX) wird sie als Substitutionstherapie eingesetzt, um den Mangel an körpereigener Chenodesoxycholsäure auszugleichen und die gestörte Feedbackhemmung der Gallensäuresynthese wiederherzustellen.

Die zugeführte Chenodesoxycholsäure hemmt die Enzyme Cholesterin-7α-Hydroxylase (CYP7A1) und HMG-CoA-Reduktase. Dadurch werden die Produktion von Cholesterin und Cholestanol sowie die Bildung atypischer Gallensäuren und Gallenalkohole vermindert. Auf diese Weise werden krankheitsbedingte Stoffwechselstörungen reduziert und der Gallensäurehaushalt normalisiert.

Pharmakokinetik

Resorption

• Nach oraler Einnahme wird Chenodesoxycholsäure im Dünndarm resorbiert.
• Die Resorption ist nicht vollständig und variiert zwischen 29 % und 84 %.

Verteilung

• Hohe Konzentration im enterohepatischen Kreislauf (Leber, Galle, Darm)
• Anreicherung in der Galle zur Regulierung des Cholesterinstoffwechsels
• Geringe systemische Verteilung außerhalb des hepatobiliären Systems

Metabolismus

• Nach der Resorption wird Chenodesoxycholsäure nahezu vollständig mit Glycin und Taurin konjugiert.
• Konjugierte Gallensäuren werden in die Galle ausgeschieden und rezirkulieren im enterohepatischen Kreislauf.
• Im Darm werden Chenodesoxycholsäure und ihre Konjugate durch Bakterien gespalten. 
• Durch Dekonjugation entsteht freie Gallensäure, durch Oxidation 7-Ketolithocholsäure und durch Abspaltung der 7-Hydroxygruppe Lithocholsäure.
• 7-Ketolithocholsäure wird teilweise in der Leber wieder zu Chenodesoxycholsäure und Ursodesoxycholsäure umgewandelt.

Elimination

• Ein kleiner Teil wird mit dem Stuhl ausgeschieden.
• Die biologische Halbwertszeit beträgt etwa 4 Tage.

Dosierung

Erwachsene

• Die Anfangsdosis bei Erwachsenen beträgt 750 mg täglich, verteilt auf drei Einzeldosen.
• Die Tagesdosis kann anschließend in Schritten von 250 mg bis auf maximal 1.000 mg täglich erhöht werden, wenn die Cholestanolspiegel im Serum und/oder die Gallenalkoholspiegel im Urin erhöht bleiben.

Kinder und Jugendliche (1 Monat bis 18 Jahre)

• Die Anfangsdosis beträgt 5 mg/kg Körpergewicht täglich, verteilt auf drei Einzeldosen.
• Falls die berechnete Dosis kein Vielfaches von 250 mg ist, sollte die nächstgelegene Dosis unterhalb des Maximums von 15 mg/kg Körpergewicht täglich gewählt werden, sofern diese zur Normalisierung der Cholestanol- und/oder Gallenalkoholspiegel ausreicht.
• Für Neugeborene unter einem Monat sind Sicherheit und Wirksamkeit nicht erwiesen.

Besondere Patientengruppen

• Ältere Patienten (≥ 65 Jahre): Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
• Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion: Es liegen keine Daten vor. Die Patienten sollten sorgfältig überwacht und die Dosis individuell angepasst werden.
• Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion: Es liegen keine Daten vor. Die Patienten sollten sorgfältig überwacht und die Dosis individuell angepasst werden.

Einnahmehinweise

• Während der Therapieeinleitung und bei Dosisanpassungen sollten die Cholestanolspiegel im Serum und/oder die Gallenalkoholspiegel im Urin zunächst alle 3 Monate bis zur Stoffwechselregulierung und danach jährlich kontrolliert werden.
• Zusätzlich sollte die Leberfunktion überwacht werden. 
• Nach der Anfangsperiode sollten Cholestanolspiegel, Gallenalkoholspiegel und Leberfunktion mindestens einmal jährlich bestimmt und die Dosis gegebenenfalls angepasst werden.

Nebenwirkungen

Nebenwirkungen bei Patienten, die Chenodesoxycholsäure erhalten, sind im Allgemeinen mild bis mittelschwer. 

Die wichtigsten Reaktionen sind:

• Verstopfung
• erhöhte Transaminase-Werte
• Ikterus

Wechselwirkungen

Folgende Wechselwirkungen sind bei der Anwendung von Chenodesoxycholsäure zu beachten:

• Cholestyraminbindet Chenodesoxycholsäure im Darm und kann deren Resorption und Wirksamkeit vermindern. Chenodesoxycholsäure sollte 1 Stunde vor oder 4 bis 6 Stunden nach Cholestyramin eingenommen werden.
• Colestipol sowie Antazida, die Aluminiumhydroxid und/oder Smektit (Aluminiumoxid) enthalten, können die Resorption von Chenodesoxycholsäure vermindern. Die Einnahme sollte 2 Stunden vor oder nach Chenodesoxycholsäure erfolgen.
• Ciclosporin und Sirolimus können die Synthese von Chenodesoxycholsäure beeinflussen. Die gleichzeitige Anwendung sollte vermieden werden; falls erforderlich, sollten die Gallenalkoholspiegel im Serum und Urin engmaschig überwacht und die Dosis gegebenenfalls angepasst werden.
• Phenobarbital kann einem pharmakodynamischen Effekt von Chenodesoxycholsäure entgegenwirken. Bei notwendiger gemeinsamer Anwendung sollten die Gallenalkoholspiegel im Serum und Urin engmaschig überwacht und die Dosis gegebenenfalls angepasst werden.
• Orale Kontrazeptiva können die verfügbare Menge an Chenodesoxycholsäure reduzieren und werden daher nicht empfohlen.

Kontraindikationen

Chenodesoxycholsäure darf nicht angewendet werden bei:

• Allergie gegenüber Chenodesoxycholsäure oder einem der sonstigen Bestandteile des Arzneimittels
• schwere Leberfunktionsstörungen oder dekompensierte Lebererkrankungen
• obstruktiver Gallenerkrankung
• akuten Gallenwegsentzündungen
• schwere Nierenfunktionsstörungen
• Kinder (< 2 Jahre)
• Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Chenodesoxycholsäure wird während der Schwangerschaft sowie bei Frauen im gebärfähigen Alter ohne zuverlässige Empfängnisverhütung nicht empfohlen. Bei Patientinnen mit CTX und hohen Cholestanolspiegeln wurden nachteilige Schwangerschaftsausgänge beschrieben, darunter intrauterine Todesfälle, Frühgeburten und Hinweise auf intrauterine Wachstumsverzögerung. Tierexperimentelle Studien zeigten eine Reproduktionstoxizität.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Chenodesoxycholsäure oder ihre Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für Neugeborene und Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werden. Daher sollte individuell entschieden werden, ob das Stillen oder die Behandlung beendet wird.

Verkehrstüchtigkeit

Chenodesoxycholsäure hat keinen oder nur einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Anwendungshinweise

Folgende Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen sind bei der Anwendung von Chenodesoxycholsäure zu beachten:

• Während der Therapie sollten Cholestanolspiegel im Serum, Gallenalkoholspiegel im Urin und die Leberfunktion regelmäßig kontrolliert sowie die Dosis entsprechend angepasst werden.
• Während Phasen schnellen Wachstums, bei Begleiterkrankungen und in der Schwangerschaft können zusätzliche oder häufigere Kontrolluntersuchungen erforderlich sein.
• Die gleichzeitige Anwendung mit Ciclosporin, Sirolimus oder Phenobarbital wird nicht empfohlen.
• Cholestyramin, Colestipol sowie aluminiumhaltige Antazida können die Wirksamkeit von Chenodesoxycholsäure vermindern; die empfohlenen Einnahmeabstände sind zu beachten.
• Frauen im gebärfähigen Alter sollten eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden; orale Kontrazeptiva werden nicht empfohlen.

Alternativen

Mögliche Alternativen zu Chenodesoxycholsäure:

• Ursodesoxycholsäure (UDCA)
• Obeticholsäure
• Cholsäure
• Glycocholsäure
• Tauroursodesoxycholsäure

Diese Alternativen sind Gallensäuren oder deren Derivate, die bei Störungen des Gallensäurestoffwechsels oder zur Behandlung spezifischer Leber- und Gallenerkrankungen eingesetzt werden. Die Wahl der Substanz hängt von der zugrunde liegenden Erkrankung und den individuellen Patientenbedürfnissen ab und kann nur von einer Ärztin oder Arzt getroffen werden.