Chenodesoxycholsäure

Anwendung

Chenodesoxycholsäure wird angewendet bei:

• Angeborenen Defekten der Gallensäuresynthese: Zerebrotendinöser Xanthomatose (CTX), verursacht durch einen Sterol-27-Hydroxylase-Mangel
• Therapie von Cholesterin-Gallensteinen
• Verhinderung von Gallensäuremangel durch genetische oder metabolische Störungen der Gallensäuresynthese (z. B. 3β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase-Mangel, Δ4-3-Oxosteroid-5β-Reduktase-Mangel)

Anwendungsart

Chenodesoxycholsäure wird oral in Form von Hartkapseln eingenommen. Die Einnahme erfolgt mit ausreichend Flüssigkeit, vorzugsweise zu den Mahlzeiten, um die Verträglichkeit zu verbessern.

Wirkmechanismus

Chenodesoxycholsäure ist eine primäre Gallensäure, die im enterohepatischen Kreislauf zirkuliert und die Gallensäuresynthese über einen negativen Feedback-Mechanismus reguliert. Sie hemmt die Aktivität der Cholesterol-7α-Hydroxylase (CYP7A1), das geschwindigkeitsbestimmende Enzym der Gallensäurebiosynthese, wodurch die Synthese endogener Gallensäuren aus Cholesterin reduziert wird.

Dies verringert die Cholesterinkonzentration in der Leber und der Galle, was zur Auflösung von Cholesterin-Gallensteinen beiträgt. Bei angeborenen Defekten wie dem Sterol-27-Hydroxylase-Mangel (CTX) ersetzt Chenodesoxycholsäure die fehlenden endogenen Gallensäuren und normalisiert den Gallensäurehaushalt. Dadurch werden toxische Cholesterinmetaboliten wie Cholestanol reduziert und die Gallensäure-Homöostase wiederhergestellt.

Über die Modulation von Signalwegen, die mit dem Farnesoid-X-Rezeptor (FXR) assoziiert sind, kann Chenodesoxycholsäure zudem entzündliche und metabolische Prozesse beeinflussen.

Pharmakokinetik

Resorption

• Nach oraler Einnahme wird Chenodesoxycholsäure im Dünndarm resorbiert.
• Resorptionsrate beträgt ca. 40–50% der verabreichten Dosis

Verteilung

• Hohe Konzentration im enterohepatischen Kreislauf (Leber, Galle, Darm)
• Anreicherung in der Galle zur Regulierung des Cholesterinstoffwechsels
• Geringe systemische Verteilung außerhalb des hepatobiliären Systems

Metabolismus

• Umwandlung in der Leber zu Cholyl-CoA und anschließende Konjugation mit Glycin oder Taurin.
• Konjugierte Gallensäuren werden in die Galle ausgeschieden und rezirkulieren im enterohepatischen Kreislauf.
• Ein Teil der Chenodesoxycholsäure wird im Darm durch Bakterien zu Lithocholsäure metabolisiert.

Elimination

• Primär über den Stuhl durch biliäre Ausscheidung von Gallensäuren und Metaboliten
• Geringe renale Ausscheidung (< 1%)

Spezielle Hinweise zur Pharmakokinetik

• Chenodesoxycholsäure zirkuliert mehrfach täglich zwischen Leber, Galle und Darm, was eine langanhaltende Wirkung ermöglicht.
• Resorption und Metabolisierung können bei Patienten mit Leber- oder Gallenerkrankungen beeinträchtigt sein.
• Lithocholsäure-Toxizität: Akkumulation von Lithocholsäure, einem potenziell hepatotoxischen Metaboliten, sollte überwacht werden.

Dosierung

Erwachsene und Jugendliche ab 16 Jahren

• Empfohlene Anfangsdosis: 13–16 mg/kg Körpergewicht/Tag, verteilt auf 2–3 Einzeldosen
• Langzeitdosis: Dosisanpassung nach klinischem Ansprechen und Laborwerten, üblicherweise 5–10 mg/kg Körpergewicht/Tag

Besondere Patientengruppen

• Eingeschränkte Leberfunktion: Vorsicht und regelmäßige Überwachung, individuelle Dosisanpassung erforderlich.
• Kinder unter 16 Jahren: Die Sicherheit und Wirksamkeit ist nicht ausreichend belegt; Anwendung nur in Ausnahmefällen nach sorgfältiger Abwägung.

Einnahmehinweise

• Regelmäßige Kontrollen von Leberfunktion, Gallensäureprofil und Cholestanolwerten sind notwendig, um die Dosis anzupassen und mögliche Nebenwirkungen frühzeitig zu erkennen.

Nebenwirkungen

Die häufigsten Nebenwirkungen von Chenodesoxycholsäure (≥ 10%) sind:

• Durchfall
• Übelkeit
• Bauchschmerzen
• Erhöhte Leberenzymwerte (z. B. ALT, AST)
• Juckreiz (pruritus)

Wechselwirkungen

Folgende Wechselwirkungen sind bei der Anwendung von Chenodesoxycholsäure zu beachten:

• Cholestyramin, Colestipol oder Antazida mit Aluminiumhydroxid können die Resorption von Chenodesoxycholsäure verringern.
• Statine oder Fibrate könnten die Gallensäuresynthese beeinflussen und die Wirkung der Therapie verändern.
• Östrogenhaltige Präparate können die Cholesterinsättigung der Galle erhöhen, was die Wirksamkeit bei der Behandlung von Gallensteinen beeinträchtigen kann.
• CYP3A4-Inhibitoren oder -Induktoren: Medikamente wie Ketoconazol oder Rifampicin können die Stoffwechselwege von Chenodesoxycholsäure beeinflussen.
• Vorsicht bei gleichzeitiger Anwendung von nephrotoxischen Substanzen, da die Elimination über den enterohepatischen Kreislauf erfolgen muss und Nierenfunktionsstörungen toxische Metaboliten verstärken könnten.

Kontraindikationen

Chenodesoxycholsäure darf nicht angewendet werden bei:

• Allergie gegenüber Chenodesoxycholsäure oder einem der sonstigen Bestandteile des Arzneimittels
• schwere Leberfunktionsstörungen oder dekompensierte Lebererkrankungen
• obstruktiver Gallenerkrankung
• akuten Gallenwegsentzündungen
• schwere Nierenfunktionsstörungen
• Kinder (< 2 Jahre)
• Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Chenodesoxycholsäure ist während der Schwangerschaft kontraindiziert, da keine ausreichenden Daten zur Sicherheit für das ungeborene Kind vorliegen. Tierstudien zeigen Hinweise auf embryotoxische Wirkungen, weshalb eine Anwendung strikt zu vermeiden ist.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Chenodesoxycholsäure in die Muttermilch übergeht. Daher wird empfohlen, während der Behandlung nicht zu stillen oder das Medikament abzusetzen.

Verkehrstüchtigkeit

Chenodesoxycholsäure hat keinen direkten Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit oder das Bedienen von Maschinen.

Anwendungshinweise

Folgende Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen sind bei der Anwendung von Chenodesoxycholsäure zu beachten:

• Regelmäßige Kontrolle der Leberwerte erforderlich, da das Risiko für Leberschäden besteht, insbesondere bei langfristiger Anwendung.
• Vorsicht bei Patienten mit bestehenden Gallenwegserkrankungen; die Therapie kann Gallenkoliken oder Gallenwegsentzündungen auslösen.
• Lithocholsäure-Toxizität: Akkumulation des toxischen Metaboliten Lithocholsäure muss durch regelmäßige Überwachung vermieden werden.
• Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern unter 2 Jahren nicht belegt; bei älteren Kindern engmaschige Kontrolle erforderlich.
• Anwendung während der Schwangerschaft und Stillzeit ist kontraindiziert.
• Substanzen wie gallensäurebindende Mittel können die Wirksamkeit von Chenodesoxycholsäure beeinträchtigen und sollten vermieden werden.

Alternativen

Mögliche Alternativen zu Chenodesoxycholsäure:

• Ursodesoxycholsäure (UDCA)
• Obeticholsäure
• Cholsäure
• Glycocholsäure
• Tauroursodesoxycholsäure

Diese Alternativen sind Gallensäuren oder deren Derivate, die bei Störungen des Gallensäurestoffwechsels oder zur Behandlung spezifischer Leber- und Gallenerkrankungen eingesetzt werden. Die Wahl der Substanz hängt von der zugrunde liegenden Erkrankung und den individuellen Patientenbedürfnissen ab und kann nur von einer Ärztin oder Arzt getroffen werden.